Џона „Скотија“ Фергусона, детектива из Сан Франциска, још увек прогоне сећања на трагедију кад је страдао полицајац који му је покушавао помоћи. Од тада се панично боји висине, те се повукао из службе. Дружи се са сликарком Миџ и покушава помоћи свом старом пријатељу Гевину чија супруга Мадлин често изгуби осећај за време, те зна сате провести у лутању градом или музеју, али ничега се не сећа. Гевин успева да наговори Џона да је прати...
"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.
Прича почиње 1980. године у Балтимору, у време када је др Лектор још био на слободи и уживао у својим посетама културним манифестацијама и вечерама с угледним званицама, које су дегустирале плодове његове кулинарске виртуозности, не слутећи шта им је шармантни Ханибал скувао. Млади агент ФБИ-ја, Вил Грејам (Едвард Нортон), разоткрива интелигентног људождера и приликом окршаја обојица бивају рањени. Након лечења, Лектор завршава у добро чуваној и специјално за њега саграђеној ћелији, док Грејам напушта посао и одлази са породицом на Флориду. Неколико година касније, појављује се нови, једнако крволочни серијски убица, који на монструозан начин убија читаве породице...
Детективи одјељења за убиства Сан Франциска, Ник Куран и Гас Моран, истражују убиство рокенрол певача Џонија Буза. У тренутку сексуалног чина убила га је шиљком за лед непозната плавуша. Буз је одржавао везу са књижевницом Кетрин Трамел, ауторкoм неколико бестселера. Ликови једног њеног романа су рок певач, кога убија његова девојка - шиљком за лед. Ник Куран се упушта у везу са Кетрин, али и даље упорно истражује ко је убица. Кетрин управо пише нови роман. Главни лик њеног новог романа је детектив који се заљуби у погрешну жену, која га убије.
Два детектива на трагу бруталног убиства. Морају да гледају као један, морају да раде као један, морају да мисле као један, пре него што падне још једна жртва. Након несреће у тунелу, форензичарски експерт, остаје непокретан. Сада само уз помоћ компјутера може да комуницира са окружењем. Све се мења када се суочава са траговима серијског убице који је очигледно уперен на форензичаре. Он доводи невољну детективку да му помогне на случају. Преко радио везе она постаје његове ноге и његове очи...
Прошло је десет година откако је доктор Ханибал Лектор (Ентони Хопкинс) побегао из затвора, десет година откако га је ФБИ агенти Кларис Стерлинг (Џулијан Мур) интервјуисала у болници високог степена сигурности за ментално оболеле криминалце. Доктор је сад у Италији, у Фирензи, на потпуној слободи, али Кларенс никада није заборавила његов хладан глас који је још прогони у сновима. Ни Вергер није заборавио Лектора, и сада своје велико породично богатство покушава да искористи како би му се осветио. Како би привукао доктора, Вергер ће морати да узме за мамац управо Кларис... Занимљиво је да је Џоди Фостер, првобитна Кларис Стерлинг, одбила да глуми у наставку култног остварења због експлицитних сцена насиља.