Roy Neary og andre forbausede mennesker opplever nærkontakt av første grad - de blir vitne til UFOer som svever på himmelen. Etter denne livsendrende hendelsen hjemsøkes han av et uforklarlig bilde av en steinlignende formasjon. Tjenestemenn har nær kontakt av andre grad - de oppdager fysiske bevis for utenomjordiske besøkende i form av et forsvunnet kampfly fra andre verdenskrig. Roy fortsetter å jage drømmen sin til et avsidesliggende område der han og tjenestemennene følger ledetrådene til et sted der de får nærkontakt av tredje grad - kontakt.

Susan Murphy (Reese Witherspoon) fra California blir helt ut av det blå truffet av en meteor dekket av utenomjordisk gørr på bryllupsdagen sin. På mystisk vis vokser hun og blir 15 meter høy. Militæret rykker ut og klarer å fange Susan. De tar henne med seg og sperrer henne inne i et hemmelig statlig anlegg. Her får hun et nytt navn, Megarella, og holdes fanget sammen med en lurvete gruppe av monstre; den briljante Dr Cacherlach (Hugh Laurie) med insekthode, den tøffe halvt ape - halvt fisk med navnet The Missing Link (Will Arnett), den geléaktige og uknuselige B.O.B. (Seth Rogen) og den 100 meter høye marken som de kaller Insektosaurus. Deres fangenskap blir plutselig slutt da en mystisk utenomjordisk robot lander på jorden og starter å ødelegge landet. I et øyeblikk av desperasjon blir Presidenten (Stephen Colbert) overtalt til å hyre den merkelige gjengen av Monstre for å bekjempe roboten og redde verden fra den nært forestående ødeleggelsen.

Gillian Anderson og David Duchovny samarbeider igjen for å løse en underlig sak av den typen som havner i X-arkivet. I en nifs og villedende stillhet blir FBI-agent Monica Bannan bortført. Jakten på den forsvunne kvinnen fører ikke bare til gnister mellom partnerne Scully og Mulder. Den krysser også grensene mellom vitenskap, det overnaturlige og det nifse tomrommet derimellom.

Djevelsk gjenskaping av gyserklassikeren fra 1976 om Satans uhyggelige sønn som driver adoptivforeldrene til vanvidd. Instruert av John Moore og skrevet av David Seltzer, som førte originalen i pennen. Harvey Stephens, som spilte Damien i versjonen fra 1976, har en liten rolle som reporter.