Sidney Prescott começa a desconfiar que a morte de dois estudantes está relacionada com o falecimento da sua mãe, há cerca de um ano. Enquanto isso, os jovens da pacata cidadezinha de Woodsboro começam a receber chamadas telefónicas de um maníaco que faz perguntas sobre filmes de terror. Quem erra as respostas morre. As perguntas seguem uma lógica que será desvendada numa grande festa escolar.

Ao mudar-se para estudar na faculdade, Sidney Prescott pensou que havia finalmente colocado os assassinatos chocantes em seu passado, até que um assassino imitador começa a representar uma sequela da vida real. A história se repete, e a ambiciosa repórter Gale Weathers, o Deputado Dewey e outros sobreviventes de "Gritos" encontram-se encurralados em uma trama aterrorizante, onde ninguém está salvo e todos são suspeitos.

Três anos e meio depois dos acontecimentos em Woodsboro, Sidney Prescott mudou-se para a Califórnia, onde mantém uma vida tranquila. Em Hollywood, durante a produção do filme “A Faca 3”, os protagonistas começam a ser assassinados e Dewey Riley, com Gale Weathers, são envolvidos nas investigações a cargo de Mark Kincaid devido às suas anteriores experiências. Sidney vai ter agora de enfrentar os seus maiores pesadelos e encontrar a força para juntar as peças finais do mistério.

Jack Gramm (Al Pacino) é um professor que também exerce o trabalho de psicanalista para o FBI. Ameaçado, ele tem apenas 88 minutos de vida para usar suas habilidades e encontrar o assassino, antes que o tempo se esgote. Os suspeitos são dois alunos problemáticos, uma amante rejeitada e um assassino que está no corredor da morte.

Uma inexperiente detetive de homicídios junta-se a uma busca desesperada por um assassino em série com uma obsessão pela pele de mulheres jovens.