Βρισκόμαστε στο 2029, τα όρια μεταξύ της εικονικής πραγματικότητας και του υπαρκτού κόσμου σιγά σιγά χάνονται. Η τεχνητή νοημοσύνη (Artificial Intelligence) γίνεται όλο και πιο περίτεχνη και πραγματική καθώς εξελίσσεται συνεχώς. Οι περισσότεροι άνθρωποι ήδη έχουν λειτουργικά προσαρμοσμένα στον εγκέφαλο τους, επιτρέποντας τους να επικοινωνούν με τους υπολογιστές και να μαθαίνουν από αυτούς. Τους κάνει όμως και ευάλωτους στην εκμετάλλευση. Η ψυχή ενός ανθρώπου είναι κοινώς γνωστή ως “Ghost” σε αυτή τη δημιουργία του Shirow. Χάκερς ικανοί να εισβάλουν στην ψυχή ή ghost ενός ανθρώπου είναι οι πιο ικανοί και οι πιο επικίνδυνοι και αντιμετωπίζονται σκληρά αν συλληφθούν από το σύστημα.

Ο Γιο Χινομούρα, γνωστός ως Φρίμαν, είναι ένας δολοφονικός εκτελεστής μιας μυστικής κινεζικής οργάνωσης και κάθε φορά που σκοτώνει, χύνει ένα δάκρυ. Καθώς δολοφονεί τρεις μαφιόζους της Γιακούζα, τον βλέπει μια όμορφη καλλιτέχνιδα, η Εμού, και τον ερωτεύεται. Ο Φρίμαν τώρα είναι στόχος της Γιακούζα που αποζητά εκδίκηση, αλλά σύντομα θα ανακαλύψουν ότι και το παραμικρό τους λάθος, θα είναι και το τελευταίο τους.

Μετά τον φόνο του Ντόσον, του προέδρου της οργάνωσης και την κλοπή του Περιδέραιου της Κλεοπάτρας, ο Λουπέν ο 3ος σχηματίζει μια ομάδα με τον Γκικέν, την Φούτζικο, τον Γκοεμόν και τον Πιέρ για να πάρουν πίσω το περιδέραιο και να ανακαλύψουν τον Μάικλ Λι που ήταν υπεύθυνος. Στην πορεία μαθαίνουν από τον Επιθεωρητή Ζενίγκατα της Ιντερπόλ πως ο πραγματικός υπεύθυνος πίσω από τον φόνο και την κλοπή ήταν στην πραγματικότητα ο Πραμούκ, ένας Ταϊλανδός μεγιστάνας πρώην μέλος της οργάνωσης που είχε στόχο το περιδέραιο της Κλεοπάτρας από την αρχή. Τώρα τα μέλη της ομάδας θα πρέπει να αντιμετωπίσουν τη μεγαλύτερη πρόκληση τους, να διαρρήξουν το ασφαλέστερο θησαυροφυλάκιο του κόσμου την Κιβωτό και να πάρουν πίσω το περιδέραιο καθώς και εκδίκηση από τον Πραμούκ.