Mlada in upanja polna Betty Elms se vseli v tetino hišo v Los Angelesu, kjer namerava uspeti kot igralka. Betty ohranja optimizem kljub spoznavanju krutega obraza Hollywooda in šovbiznisa. Življenje se ji spremeni, ko v hiši najde neustavljivo privlačno Rito, ki trpi za amnezijo zaradi avtomobilske nesreče. Skupaj se podata na detektivsko misijo, katere cilj je izvedeti resnico o Ritini identiteti.
V tajnem centru za genetsko raziskovanje - za vojaške namene - močne multinacionalke se pojavi virusni izbruh, ki okuži celotno zgradbo. Računalnik, ki nadzoruje središče, zajema puščanje, zapre celotno namestitev in sprva verjamejo, da vsi zaposleni umrejo, v resnici pa so postali divji zombiji ...
Zdi se, da je Peter Parker vendarle našel pravo ravnotežje med predanostjo veliki ljubezni M.J. in nalogami superjunaka. Toda na obzorju se že zbirajo nevihtni oblaki, saj zavoljo oboževanja javnosti in zelo vsiljive občudovalke Gwen Spider-Man postaja vse bolj prevzeten. Ko v igro vstopi še negativec Sandman, ki je kriv za smrt Petrovega strica, se Spider-Man prične spreminjati v temnega maščevalca, ki sicer premore neslutene moči, a za ceno izgube stika z ljudmi, ki Spider-Manu največ pomenijo.