De sier at flammer kan ta liv...og å skjule en hemmelighet. Brannmenn-brødrene Brian og Stephen McCaffrey kjemper mot hverandre på grunn av tidligere uoverensstemmelser, forsøker de å stoppe en brannstifter med en dyster plan om å sette fyr på Chicago.

Stige 49 fokuserer på livet til brannmannen Jack Morrison (Joaquin Phoenix) når den henger i balansen. I sin iver for å redde en fanget borger, blir Jack kastet inn i en dyp del av et lager som nå er forvandlet til en kittel med knitrende flammer, ugjennomtrengelig svart røyk og kollaps. Isolert fra all hjelp, kjemper Jack for å overleve, mens utenfor hans mentor og brannsjef, Mike Kennedy (John Travolta), sliter med å få sin beste venn ut i live. Mens de to mennene gjør et siste desperat trekk, gjennomgår Jack livet fra begynnelsen til dette forferdelige siste øyeblikket.

Når det verdensberømte "racer"-flyet Dusty får vite at motoren hans er skadet, og han muligens aldri kan konkurrere igjen, må han skifte gir og blir kastet inn i brannvesenets rednings- og slukningstjeneste. Dusty allierer seg med veteranen Varg Rotor, et brann- og redningshelikopter, og hans team; en gjeng terrengkjøretøy kjent som Røykhopperne. Sammen kjemper de fryktløst mot en massiv skogbrann, og Dusty lærer hva som skal til for å bli en ekte helt.

John McLoughlin og Will Jimeno, to politimenn som jobber i New Yorks havnepoliti. Den 11. september 2001 blir de fanget i ruinene da tårnene faller sammen. McLoughlin og Jimeno skjønner at de må holde sammen i kampen for å overleve, og vi får oppleve denne skjebnesvangre dagen gjennom øynene til de to politimennene, konene deres, andre overlevende og redningsmannskaper fra hele byen.