Året er 1954, den kalde krigen er på sitt kaldeste. U.S. Marshal Teddy Daniels og hans nye partner Chuck Aule blir sendt til Shutter Island for å etterforske en forsvinningssak. En briljant morderske innlagt på det strengt bevoktede Ashecliffe Hospital har på mystisk vis forsvunnet i løse luften. Daniels og Aule ankommer den avsidesliggende og forblåste øya, hvor de raskt omringes av granskende psykologer og livsfarlige psykiatriske pasienter. Den nifse og ustabile stemningen gir hint om at ikke alt er som det skal, men mens en orkan hamrer nådeløst ned over dem glir etterforskningen allikevel fremover. Alt er dog ikke som det virker ved første øyekast, og etter hvert som stormen øker blir mistankene og mysteriene stadig større og mer skremmende.

Det sies at kjærlighet og penger ikke hører sammen, men Harry Lockhart synes det er forsøket verdt. Han har lagt livet som småkriminell bak seg og havnet i Hollywood, der han prøvefilmer for rollen som politietterforsker. Han får hjelp til å forberede seg på rollen av en ekte privatdetektiv. Det eneste som mangler nå, er å overbevise drømmejenta han møter om at han er politimann på ordentlig. Etter hvert blir grensene mellom filmfantasi og virkelighet uklare, og Harry blir hovedpersonen i sitt eget morddrama.

Handlingen tar for seg et samarbeid mellom norsk og svensk politi hvor to etterforskere skal finne morderen som har tatt livet av en 17 år gamle jente i Tromsø. Etterforskningen går galt når Jonas Engstrøm ved et uhell dreper partneren sin Erik Vik og prøver innstendig å dekke over det som har skjedd. Dette innebærer at han foretar stadig større moralske overskridelser.