O filme começa de onde o original, de 1931, terminou: Frankenstein escapa do cerco ao moinho vivo, enquanto Dr. Frankenstein tem sua noiva sequestrada por outro lunático cientista. O objetivo dele é convencer o doutor a criar uma companheira para o monstro.

Quando o capitão surpreendente (Kinnear) é sequestrado por Casanova Frankenstein (Rush) um grupo de super-heróis se combinam para criar um plano. Mas estes não são super-heróis normais. Agora, o grupo, que incluem tais heróis como Mr. Furious (Stiller), The Shoveller (Macy) e The Raja Blue (Azaria) deve colocar todos os poderes juntos para salvar todos que conhecemos e amamos.