Ano 2035. Após um vírus assassino assolar a Terra, os sobreviventes refugiam-se em comunidades subterrâneas, húmidas e frias. Cole oferece-se como "voluntário" para viajar até ao passado e conseguir uma amostra do vírus, com a qual os cientistas poderão fabricar um antídoto. Durante a viagem conhece uma atraente psiquiatra e um doente mental muito particular. Mas Cole terá ainda de encontrar o Exército dos 12 Macacos, um grupo radical associado à mortífera doença.
Os Estados Unidos está sendo devastado por uma epidemia que transforma pessoas em zumbis assassinos. As causas são desconhecidas, mas todos os cadáveres que são afetados pelo vírus se tornam mortos-vivos, famintos por carne humana. Diante deste cenário de caos e desolação, o governo recruta uma equipe de acabar com a ameaça. Dois membros dessa equipe, Peter (Ken Foree) e Roger (Scott Reiniger) foram incumbidos de exterminar os zumbis de um conjunto habitacional em Pittsburgh. Porém, a missão fica complicada e os agentes pedem ajuda a Stephen (David Emge), um piloto de helicóptero e sua namorada Frances (Gaylen Ross). Os quatro se refugiam em um shopping local, mas eles não vão conseguir se esconder por muito tempo.
Quando um vírus transforma a raça humana em mutantes sedentos de sangue, a última esperança da civilização é o cientista Robert Neville, a única pessoa não afetada.
A tentativa de um grupo de activistas dos animais para libertar os chimpanzés de um laboratório científico acaba por libertar sobre o mundo um perigoso vírus, que se propaga pelos fluídos corporais. Vinte e oito dias após este acontecimentos, Jim desperta de um curto coma no hospital após um acidente e não vê ninguém. Completamente confuso, vagueia pelas ruas de uma Londres abandonada, nada sabendo sobre o ocorrido, até se aperceber do que aconteceu.
Hebert West (Jeffrey Combs) é um dedicado estudante da faculdade de medicina que descobre um reagente capaz de reanimar seres mortos. Junto com seu amigo Dan Kain (Bruce Abbott), eles necessitam de mais corpos para continuar suas experiencias bizarras. O Doutor Carl Hill (David Gale) tenta roubar os créditos da descoberta para ele, entrando assim em uma situação terrível.
Os zumbis desejam dominar uma cidade de Wisconsin e começam a atacar as pessoas. Ana (Sarah Polley) é uma jovem enfermeira, que consegue escapar do ataque deles e é ajudada pelo policial Kenneth (Ving Rhames). Juntos eles encontram abrigo em um shopping center, onde outros sobreviventes estão escondidos. Lá os zumbis não conseguem entrar e eles conseguem ter uma vida razoavelmente normal. Mas a situação piora quando começa a faltar energia e comida, o que faz com que eles tenham que sair do abrigo para conseguir sobreviver.
Quando um morto-vivo é encontrado a bordo de um veleiro na costa de Nova York, o jornalista Peter West viaja até às Antilhas com Ann, filha do dono do barco, à procura de respostas. Ao chegarem à Ilha Matul, conhecem o Dr. Menard, que tenta encontrar desesperadamente a cura para um vírus terrível que está a transformar os ilhéus em mortos-vivos.