On aasta 1954. Innukad föderaalametnikud Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) ja Chuck Aule (Mark Ruffalo) asuvad uurima Massachusettsi ranniku lähedal asuva eraldatud saare psühhiaatriahaiglast müstilisel kombel põgenenud patsiendi juhtumit. Isiklikel põhjustel soovis Teddy saarejuhtumit kindlasti endale, kuid peagi tekivad temas kahtlused, et tema saarele sattumine võib olla radikaalseid, isegi ebaeetilisi, ebaseaduslikke ning kuritahtlikke ravimeetodeid kasutavate haiglatohtrite väärastunud plaan. Teddy läbinägelikkus annab talle peagi väärt juhtniidi, kuid haigla ei luba teda juhtumit lahendavate arhiiviandmete ligi. Kui orkaan saare ja mandri ühenduse katkestab, „põgenevad“ tekkinud segaduses veel mitmed ohtlikud kurjategijad. Segaseid ja võimatuna näivad vihjed tekib aina juurde nii, et Teddy hakkab kahtlema kõiges - oma mälus, paarimehes, isegi mõistuses.

Londoni andekaim detektiiv Sherlock Holmes ning tema ustav abiline doktor Watson pole pidanud iialgi seisma silmitsi niivõrd keeruka juhtumiga kui nüüd. Holmes, kes on lisaks enneolematult teravale taibule väga osav ka käsitsivõitluses, peab peatama süngeid saladusi varjava lord Blackwoodi, kelle poolt sepitsetud vandenõu võib hävitada kogu riigi. ”Sherlock Holmes” on tempokas seikluspõnevik, mille nimitegelaseks Arthur Conan Doyle’i poolt loodud legendaarne detektiiv.