19세기 중반, 토마스 크루바얀 박사는 조수 안드레이 고로벡과 함께 몰다비아를 여행하던 중 17세기에 처형된 마녀이자 흡혈귀인 아사 바이다의 무덤을 지나게 된다. 이때 우연히 떨어진 크루바얀의 피로 인해 아사는 깨어나게 되고, 함께 처형됐던 하인 이고르 야부티치를 살려낸다. 그들의 부활로 인해 바이다 성은 다시 공포의 장이 된다. 이윽고 아사는 인간으로 부활하기 위해 그녀와 쌍둥이처럼 닮은 후손인 카티아 바이다를 노리고, 카티아를 사랑하게 된 안드레이는 아사의 저주로부터 카티아를 구하려고 한다.

윌 터너와 엘리자베스 스완, 바르보사 선장은 바다괴물 크라켄에 잡아먹힌 잭 스패로우를 구하는 데 도움을 얻기 위해 싱가포르의 해적 사오펭을 찾아간다. 이들은 잭 스패로우가 있어야만 해적연맹의 아홉 영주를 모아 연합함대를 구성할 수 있고, 해적 소탕에 쌍심지를 켠 동인도회사에 맞설 수 있다. 동인도회사의 커틀러 베켓 경은 유령선 플라잉 더치맨과 그 선장 데비 존스를 수하에 거느리게 된 터. 이 힘이 막강해서, 해적 연합함대는 다시 바다의 여신 칼립소에게 도움을 요청하기로 한다.

윌 터너는 죽은 자들을 저승으로 인도하는 플라잉 더치맨호의 선장이다. 뭍에는 일년에 한번밖에 올라오지 못하고, 평생 바다 속에서 지낼 운명에 처해 있다. 윌 터너의 아들, 헨리 터너는 아버지의 저주를 풀기위해 바다 전설을 섭렵했다. 그가 찾은 해결책은 포세이돈의 삼지창을 찾는 것이다. 헨리는 자신을 도와줄 캡틴 잭 스패로우를 찾아 전세계 바다를 떠돈다. 잭 스패로우를 찾는 이는 또 있다. 악마의 삼각지대에 발이 묶인 채 좀비가 되어버린 캡틴 살라자르 일당이 그들인데...

부두교의 주술을 부리던 검은 수염은 다리가 한쪽인 남자에게 죽게 된다는 예언을 듣게 된다. 자신의 수명을 늘리기 위해 검은 수염은 젊음의 샘을 찾으러 떠나고, 바르보사 또한 검은수염에게 복수를 하기 위해 그를 뒤쫒는다. 한편 영국에서 블랙펄의 선장이 선원을 모집한다는 소문을 듣게 된 잭 스패로우는 자신을 사칭하는 사기꾼을 잡으려다 영국 왕실에 체포되고, 영국의 국왕은 잭 스패로우에게 젊음의 샘으로 가는 길을 안내하라고 명령하고, 이에 필요한 선장과 배, 선원을 모두 내 주겠다고 하는데...