Henry Frankenstein (Colin Clive) ha deciso di mettere la testa a posto dopo le tremende vicende vissute in Frankenstein e di sposare Elizabeth (Valerie Hobson). Ma riceve la visita del bizzarro dottor Pretorius (Ernest Thesiger) che ha una proposta per lui: unire le forze per creare una donna per il mostro. Frankenstein rifiuta, ma Pretorius gli mostra quanto è riuscito a realizzare: minuscoli esseri perfettamente vivi, tenuti in contenitori di vetro. Frankenstein resiste e allora Pretorius fa rapire Elizabeth dal mostro (Boris Karloff), desideroso di una moglie, per costringere Frankenstein ad aiutarlo in quel folle compito.

Henry Frankenstein (Colin Clive) è ossessionato dall’idea di costruire un essere usando parti di cadaveri e dargli vita. Aiutato dall’assistente gobbo Fritz (Dwight Frye), si procura il necessario, ma, per l’ultimo pezzo, il cervello, Fritz prende quello di un criminale. Elizabeth (Mae Clarke), la promessa sposa di Henry, si preoccupa per lui e va a visitarlo in compagnia del luminare dottor Waldman (Edward Van Sloan), che, testimone del successo dell’esperimento di Frankenstein, decide di aiutarlo sin quando la creatura prende vita.

Chick e Wilbur, che lavorano su una portaerei, ricevono due scatole ordinate dal Museo dell'Orrore: una doveva contenere il corpo del conte Dracula e l'altra il corpo di Frankenstein, ma sono entrambe vuote.

Il barone Victor Frankenstein ha scoperto il segreto di vita mette alla prova la sua conoscenza infondendo la vita in un corpo assemblato con parti di più persone morte. La sua creazione è una creatura maledetta, con un volto orribile e la tendenza a uccidere.

Tra l'ostilità degli abitanti del villaggio, Wolf von Frankenstein riprende possesso, con la moglie Elsa e il figlioletto Peter, del castello in cui il padre Henry aveva generato il mostro, trovando poi la morte. L'unico amico di Wolf è l'ispettore Krogh. Wolf fa presto conoscenza con Ygor, un pastore demente sopravvissuto all'impiccagione, che gli mostra che la creatura creata del padre non è andata distrutta durante l'esplosione del laboratorio (del film precedente) e Wolf pensa di ridarle la vita per dimostrare agli abitanti del villaggio che il padre aveva ragione...

Nel 1794, Victor Frankenstein (Kenneth Branagh) viene recuperato sulla banchisa polare dal capitano Walton (Aidan Quinn) che lo fa portare a bordo della sua nave e ne ascolta il racconto. Frankenstein, dopo una serena infanzia nella natia Svizzera, aveva studiato a Ingolstadt e, stretto amicizia con Henry Clerval (Tom Hulce), si era dedicato alla realizzazione del suo sogno: creare un essere vivente. Riuscitoci, aveva dovuto prendere atto che il mostro (Robert De Niro) gli provocava solo orrore e perciò l’aveva ripudiato. Ma la creatura si era rivelata vendicativa.

Il Barone Frankenstein, alla disperata ricerca di cavie umane per portare avanti i suoi esperimenti, finisce col rapire un uomo da manicomio della città. Sulla strada del ritorno però questa persona muore ed il Barone decide di trapiantare il cervello di questo in un cadavere e cercare di ridargli al vita con violente scosse elettriche. L'esperimento ha successo ma la creatura nata da questo abominio è tormentata, sentendosi un'anima intrappolata in un guscio alieno. Dopo il violento rifiuto della moglie che non riconosce il corpo del marito, la creatura giura vendetta verso il Barone.

Il barone Frankenstein (Peter Cushing) fa rivivere il cadavere di una ragazza, Cristina (Susan Denberg), che si è suicidata dopo l'ingiusta esecuzione del suo amante, Hans (Robert Morris), accusato di omicidio.Il barone trasferisce l'anima dell'uomo nel corpo di Cristina e la creatura cercherà di vendicarsi dei colpevoli della morte di Hans.

Il professor Frankenstein dà vita ad un essere pauroso, assemblando pezzi di cadaveri umani, che sfugge al suo controllo terrorizzando la città. La piccola Emily, figlia del professore, fa amicizia con la creatura che braccata dagli abitanti del villaggio seminerà molte morti. Ma salverà Emily a costo della sua stessa vita.

Due ladri scoperchiano per caso la bara dell’Uomo Lupo, che si risveglia uccidendo con un morso uno dei due. Il richiamo della luna si fa sentire e l’Uomo Lupo è costretto a fuggire dalla folla inferocita. Troverà la collaborazione di Frankenstein, ritornato in vita dalla sua bara di ghiaccio…

La storia riprende da dove si era interrotta quella de Il figlio di Frankenstein. Ygor, miracolosamente sopravvissuto allo scontro precedente, ritrova il Mostro in una grotta, liberandolo dal blocco di zolfo dove era incastrato. Ludwig, il secondogenito di Henry Frankenstein, decide quindi di riparare all'errore del padre e di dare alla creatura un nuovo cervello. L'idea è quella di utilizzare il cervello di Fritz, primo assistente del padre e ucciso dal mostro, ma Ygor si offre volontario per potersi unire alla creatura alla quale è legato. Lo scienziato si rifiuta, ma un suo collega vuole invece farlo, convinto anche dal diabolico Ygor. Il cervello di Ygor viene così trasferito nel corpo del Mostro, e si rivela subito malvagio e inizia a commettere crimini e omicidi. Alla fine però, dopo essersi confrontato con Ludwing e Erik Ernst, il Mostro brucerà vivo nel laboratorio in fiamme.

Assistito dall'aiutante Otto e in vena di esperimenti, il barone col vizio della necrofilia tenta di creare la razza perfetta accoppiando due cadaveri, rattoppati con ago e filo e portati a nuova vita grazie a macabri esperimenti di laboratorio.

Siamo nella Los Angeles del 2013 e nel corso di un esperimento sull'implosione della materia uno scienziato americano si ritrova nella Svizzera del 1817 dove incontra il dottor Frankenstein. Successivamente incontra Mary Shelley che gli rivela che i fatti raccontati nel suo libro si basano su fatti realmente accaduti.

A New Orleans, Victor Helios è riuscito ad affinare in laboratorio la tecnica della criogenesi (il congelamento di essere umani) costituendo un piccolo esercito di superuomini e piazzandoli in tutti i livelli della società e i posti chiave con lo scopo di riuscire a conquistare il mondo. C'è tuttavia chi lo contrasta, agendo per motivi e finalità oscure.