Zombien hyökkäys saa aikaan kaaoksen Harvardvillen lentokentällä. Leon S. Kennedy ja Claire Redfield, jotka taistelivat Umbrella Corporationia vastaan Raccoon Cityn murhenäytelmän aikana seitsemän vuotta sitten, ovat palanneet. Takuuvarmaan Resident Evil -tyyliin he ovat valmiita haastamaan kostoa janoavan soturin, jonka perhe tapettiin Raccoon Cityssa. Tappava virus pääsee valloilleen, ja uusi mutanttihirviö riehuu ihmisten keskellä. Onnistuvatko Claire ja Leon pysäyttämään viruksen, vai toistaako historia itseään?
Outo epidemia leviää coloradolaisessa pikkukaupungissa. Saadakseen lisäaikaa uhkaavan katastrofin ratkaisemiseen hallitus julistaa alueen karanteeniin ja lähettää armeijan paikalle tukkimaan panikoivien kaupunkilaisten suut. Tartunta ei näytä olevan tappava, mutta sairastuneet saavat kuvottavia ihottumia ja heidän tilansa huononee, kunnes he nousevat uudelleen jaloilleen raivotautisina tappajina.
Katanamestari Tagart (Steven Seagal) johtaa entisistä armeijan miehistä koostuvaa erikoisjoukkuetta, joka on suorittamassa vampyyrinteurastustehtävää. Verenhimoiset vampyyrit ovat imeneet koko maailman kuiviin, ja ainoat eloon jääneet ovat teljettyinä saastuneessa sairaalassa. Tagart on heidän ainoa toivonsa, ja hän tietää, että ainoa ratkaisu on teloitus. On aika kohdata lihansyöjävampyyrit viimeisen kerran. Panoksena on - ei enempää eikä vähempää kuin - ihmiskunnan tulevaisuus.
On vuosi 2015, luonnonvarat ovat loppumassa ja koko maailma on kaaoksen vallassa. Ihmiskunnan viimeiseksi toivoksi tarkoitettu tutkimushanke epäonnistui ja tuotti aineen, joka muuttaa ihmiset biosyneiksi, eräänlaisiksi zombeiksi. Selviytyäkseen hengissä Max pysyttelee erämaassa kaukana kaikesta mutta joutuukin vedetyksi mukaan taisteluun maailman kohtalosta.