Året er 2035, og bare én prosent av jordas befolkning har overlevd et dødelig virus som herjet i 1996. James Cole blir overtalt til å reise tilbake til 1996 for å samle informasjon om hvordan epidemien oppsto, slik at man kan utvikle en vaksine. Ved en feiltakelse blir han imidlertid sendt til 1990, hvor han blir arrestert og sperret inne på et sinnssykehus. Der møter han psykiateren Kathryn Railly og Jeffrey Goines, sønnen til en berømt vitenskapsmann og virusekspert, som prøver å hjelpe ham.
Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.
En mystisk epidemi brer seg med foruroligende fart over hele verden og gjør at folk forandrer personlighet på skumleste vis. Psykiater Carol Bennell i hovedstaden Washington og kollegaen Ben Driscoll får vite sannheten om den voksende epidemien, men det er allerede snart for sent. Utbredelsen skjer så raskt at det snart er umulig å vite hvem man kan stole på. Carols eneste håp er å holde seg våken lenge nok til å finne igjen sønnen sin. Han kan ha løsningen som stanser en ødeleggende invasjon.
En TV-reporter og en kameramann er fanget inne i en bygning som er satt i karantene av CDC, etter utbruddet av et mystisk virus som gjør mennesker til blodtørstige mordere.
Mystiske, luftbårne gifter forårsaker et utbrudd av bisarre masseselvmord i denne dommedagsthrilleren fra manusforfatter/regissør M. Night Shyamalan.