Durante la guerra di Secessione, tre spregiudicati avventurieri, cercano di impossessarsi di un carico d'oro che gli permetterebbe di chiudere con la vita da pistoleri. Ma la guerra li costringerà a cambiare i loro piani.

L'ultima scena è la più emblematica del film e mostra il capo dei banditi, che, seduto e inquadrato fino al busto, alza la pistola e la punta contro la macchina da presa (gli spettatori), sparando verso l'obiettivo senza batter ciglio. La scena, che, a discrezione del proiezionista, poteva essere montata anche all'inizio del film (e fu l'unica a essere colorata a mano), aveva un effetto a sorpresa ed era destinata a sorprendere il pubblico. Se montata all'inizio poteva valere come anticipazione dell'azione successiva, se montato alla fine era una sorta di minaccioso avvertimento che il cattivo poteva tornare, soprattutto tenendo conto che gli spettatori ben sapevano che nella realtà il capo dei banditi del vero assalto al treno era ancora libero.

Nel 1950 un avvocato incontra nel deserto un vecchio, Billy the Kid, il quale reclama il perdono che gli ha promesso il governatore Lew Wallace. Con un flashback si torna al 1879, anno in cui Wallace aveva iniziato a punire chi aveva preso parte alla guerra della Lincoln County. Il West è un pretesto per realizzare un film che occhieggi alla platea più giovane grazie anche a una colonna sonora accattivante.

Trecentomila dollari sono destinati ai pellerossa dal governo. Il maggiore Cabot li tiene per sé. Joe Thanks, simpatico vagabondo, convince due imbroglioni, Locomotiva Bill e Lucy, a mettersi con lui per rubarli.

Mentre si recano a rubare una banca, dei malviventi si fermano in una casa per rubare un cavallo. Amanda, la proprietaria, adocchia uno della banda, Graham, che invece di seguire i compagni, si ferma con la donna, vedova.

Isaac LeMay è in missione per uccidere i suoi figli dopo che una profezia gli ha predetto il proprio omicidio. Con un solo figlio mancante all'appello, LeMay deve vedersela con i cacciatori di taglie e con lo sceriffo Solomon, che sono alle sue calcagna.

Messico, primi anni del '900, Johnny Madrid un pericoloso fuorilegge che sta per essere ucciso si salva a seguito di un attentato e fuggendo si porta via Esmeralda, la figlia del boia che prima il padre aveva frustato poiché gli aveva disobbedito. Nella fuga, il pistolero, la figlia del boia e Reece, una fuorilegge compare del condannato, assaltano una diligenza dove viaggiava proprio il famoso scrittore horror, Ambrose Bierce con altri passeggeri. Nel caos sia il terzetto in fuga, sia lo scrittore e gli altri ospiti della diligenza trovano riparo in una locanda, dove al calar della sera, li attaccano dei vampiri.

Mike Blueberry (interpretato da Vincent Cassel), sceriffo di Palamito, viene iniziato dai pellerossa e cerca di mantenere il difficile equilibrio tra le due civiltà. L'arrivo in città del killer Wally Blount, alla ricerca di un misterioso tesoro indiano, porta violenza e brutalità nella contea. Blueberry scopre che Blount era lo stesso individuo incontrato anni prima e che non era riuscito ad uccidere, ferendo a morte invece la prostituta con cui il protagonista aveva una relazione "particolare". Grazie all'aiuto di Runi, il fratello sciamano che lo ha iniziato ai culti misterici dei pellerossa, riuscirà a sconfiggere Blount ma dovrà affrontare anche i suoi demoni interiori (che si materializzeranno nella mente del protagonista dopo un viaggio psichedelico con la ayahuasca).

Un uomo e sua figlia, durante un viaggio, si imbattono varie volte in alcuni banditi il cui capo corteggia la ragazza. Nonostante la rapina appena compiuta l'uomo è fondamentalmente un cuor d'oro perché si premura di salvare i due dagli indiani che li hanno catturati. La ragazza nasconde il fuorilegge ricercato ma lo sceriffo, che ha scoperto il nascondiglio, gli intima di arrendersi. L'uomo finisce dietro le sbarre consolato dalla promessa della ragazza, che lo aspetterà.