Děj filmu se odehrává v roce 1874 v městečku Rock Ridge, kde se všichni jmenují Johnson a jehož se chtějí zmocnit bandité, aby mohli levně skoupit všechny pozemky, než sem dorazí železnice. Jejich plány ovšem zhatí neohrožený černošský šerif Bart a opilecký pistolník Jim, dříve nazývaný The Waco Kid.
Film, který je považován za vůbec první western, tedy za zakladatele později tolik oblíbeného žánru. Zápletka Velké vlakové loupeže vám jistě bude známa z mnoha a mnoha jiných westernů. Čtveřice banditů nejprve přinutí telegrafistu k poslání zprávy, která zajistí neplánované zastavení vybraného vlaku. Ten poté přepadnou, s lupem prchnou, ale ne na dlouho.
Grant MacLaine, bývalý železniční vyšetřovatel, přišel o práci poté, co nechal uprchnout svého bratra, zločince Utica Kida. Poté, co stráví pět let putováním po Západě a vydělává si hrou na harmoniku, dostane od svého bývalého šéfa druhou šanci.
John Blair (John Wayne) a jeho partner Larry (Lane Chandler) si chtějí založit dostavníkovou dopravu, proto v Buchanan City vyhledají lstivého Cala Drakea (Douglas Cosgrove), který jim prodá trasu do Crescent City. Jak brzo zjišťují, Crescent City je městem duchů, kde je vidina nějakého výdělku mizivá. I přesto se snaží pomalu přilákat do města nové obyvatele a získat smlouvu od vládní poštovní služby. Drake se ale snaží rostoucí konkurenci odstranit z cesty.