Mafiabrødre handler om den halvt irske, halvt sicilianske New York gutten Henry Hill. Hans store drøm er å bli gangster, og fjorten år gammel begynner han som læregutt for den lokale mafiaen. Sammen med sine kamerater blir han en såkalt "wise guy". Filmen skildrer hvordan Henry følger den paraniode Jimmy Conway og den psykotiske Tommy De Vito i deres klatring i mafia hirarkiet. Henrys liv med illegale aktiviteter ender 30 år senere som FBI's vitne under rettssaken mot sine tidligere kamerater.

Tidlig på 70-tallet var politikorrupsjon utbredt i New York City. Vietnamkrigen krevde sine ofre både borte og hjemme. Soldatene kom tilbake til USA enten i likposer eller som avhengige av et importert opiat kalt heroin - som de delte med nysgjerrige eksperimentelle. Med hjelp av lovens håndhevelse opererte mafiaen relativt uten konkurranse i dette markedet ved å selge tusenvis av kilo heroin til avhengige, som var sultne på produktet deres. Helt til en svart forretningsmann, Frank Lucas, blandet seg inn i leken. Det var egentlig ingen som la merke til Frank Lucas, den tause sjåføren til Bumpy Johnson, en av de mektigste, svarte bossene i det kriminelle miljøet i byen etter Vietnamkrigen. Men når bossen plutselig dør, utnytter Frank åpningene i maktstrukturen for å bygge sitt eget imperium og skape sin egen versjon av den amerikanske oppfattelsen av suksess.

Faren ble drept i et narkooppgjør og moren døde av overdose. Deretter ble unggutten Caine Lawson plassert hos sine besteforeldre i Watts, LA, en av vår tids urbane og nådeløse ghettoer. I en alder av 18 år hadde den svarte, unge mannen sett mer av verdens skyggesider enn de fleste. Filmen tegner et rått bilde av svartes oppvekstvilkår i USA.

Filmen er basert på en sann historie om en FBI-spaner ved navn Joe Pistone, også kjent som Donnie Brasco, som på 70-tallet infiltrerte gangsterverdenen, og sørget for en av de mest vellykkede spaningsoprasjonene i FBIs historie. Men oppdraget førte til at Pistone måtte betale en høy pris. Pistone opplever et stadig sterkere press fra familien og politiet, samtidig som han gradvis utvikler respekt for og vennskap med Lefty.