Mafiabrødre handler om den halvt irske, halvt sicilianske New York gutten Henry Hill. Hans store drøm er å bli gangster, og fjorten år gammel begynner han som læregutt for den lokale mafiaen. Sammen med sine kamerater blir han en såkalt "wise guy". Filmen skildrer hvordan Henry følger den paraniode Jimmy Conway og den psykotiske Tommy De Vito i deres klatring i mafia hirarkiet. Henrys liv med illegale aktiviteter ender 30 år senere som FBI's vitne under rettssaken mot sine tidligere kamerater.

MARLON BRANDO yter en av de sterkeste skuespillerprestasjoner som noen sinne er sett på det hvite lerretet, en prestasjon som innbrakte ham en Oscar i 1954 for Beste Skuespiller, og filmen en for Beste Film. Den tidligere bokseren Terry Malloy (BRANDO) kunne vært en mester, men nå sliter han for bossen Johnny Friendly (LEE J. COBB) på den gangsterstyrte havnefronten. Terry begynner å bli plaget av dårlig samvittighet da han forårsaker en opprørsk arbeiders død. Men det krever Edie Doyles (EVA MARIE SAINT) kjærlighet, den døde arbeiderens søster, å få Terry til å innse hvor dypt han har falt. Da Terrys kriminelle bror Charley the Gent (ROD STEIGER) blir myrdet på brutalt vis, fordi han nekter å drepe ham, bestemmer Terry seg for å begynne sin egen kamp for å knuse Friendlys gangstervelde.