Da Marmaduke flytter til et nytt nabolag med familien, oppdager den enorme tenåringshunden snart at han ikke passer inn ... bokstavlig talt! Men ved hjelp av bestevennene katten Carlos og noen nye, firbeinte venner kan Marmaduke kanskje komme seg ut av hundehuset, forelske seg og surfe inn i solnedgangen.