Stu Shepard (Colin Farrell) on avalike suhete korraldaja New Yorkis, kes peab end suureks tegijaks. Täna on aga keegi ta välja valinud. Vastates kõnele telefoniputkas, öeldakse talle, et ta on sihikul ja kui ta peaks abi paluma või telefon argile panema, ta sureb. Sellest saab alguse tema elu kõige jubedaim päev, mille tõttu kannatavad lisaks Stule veel mitmed tema lähedased inimesed.
Raccoon City elanikkonnast on vabastatud surmav viirus. Alice (Milla Jovovitš), üks biokeemilises katastroofis ellujäänutest, asub selle laastatud linna südames. Pärast tema geneetikat muutnud eksperimente on tal nüüd üliinimlikku jõudu, meeli ja osavust. Need ja muud oskused on need, mida peab kasutama see, kes soovib selles uues seikluses ellu jääda. Koos teiste ellujäänutega peab ta põgenema üha ohtlikuma Raccoon City eest. Oma eesmärgi saavutamiseks peavad nad võitlema Umbrella Corporationi jõudude, nende laborites loodud vägivaldsete biotehniliste olendite, linna vaevavate zombidega ja lõpuks nende loomingu kõige kolossaalsema ja surmavamaga: Nemesis.