Sherlock Holmes og hans trofaste støttespiller Dr. John Watson må bruke sine små grå med mer kløkt enn noensinne for å avsløre et komplott som er en trussel mot hele England. En kvinnelig skjønnhet fra Holmes' fortid gjør oppdraget enda farligere.

Brennan Huff and Dale Doback, to middelaldrende slackere som fremdeles bor hjemme hos sine aleneforeldre. Når foreldrene deres gifter seg med hverandre, blir de plutselig stebrødre og tvunget inn under samme tak. Dermed er scenen satt for tidenes søskenrivalisering. De krangler om alt, hva de skal se på TV til, personlig hygiene, hvem som skal sove i hvilken seg osv. Umodenhet er ikke dekkende for å beskrive deres oppførsel, men moro er det.

I et avbrekk i hverdagen, møtes de to likandes taperne en fredagskveld for å røyke masse dop foran TVen, noe som fører til noen seriøse latteranfall. Men når Harold og Kumar ser en reklamefilm for hamburgerrestauranten White Castles usedvanlig appetittvekkende burgere, oppdager de sin egentlige misjon i livet, iallfall for denne fredagskvelden - de må legge ut på en nattelang søken gjennom hjemstaten New Jersey på jakt etter White Castle der de kan få oppfylt sine behov.

En historie som tar for seg opprinnelsen til den mangehundreårige blodfeiden mellom en klan aristokratisk vampyrer, kjent som Death Dealers, og deres tidligere slaver, Lycanene.