En driftig advokat forsvarer en tidligere altergutt tiltalt for mord. Skyldig eller ikke – å tape kommer ikke på tale.

Sherlock Holmes og hans trofaste støttespiller Dr. John Watson må bruke sine små grå med mer kløkt enn noensinne for å avsløre et komplott som er en trussel mot hele England. En kvinnelig skjønnhet fra Holmes' fortid gjør oppdraget enda farligere.

Det sies at kjærlighet og penger ikke hører sammen, men Harry Lockhart synes det er forsøket verdt. Han har lagt livet som småkriminell bak seg og havnet i Hollywood, der han prøvefilmer for rollen som politietterforsker. Han får hjelp til å forberede seg på rollen av en ekte privatdetektiv. Det eneste som mangler nå, er å overbevise drømmejenta han møter om at han er politimann på ordentlig. Etter hvert blir grensene mellom filmfantasi og virkelighet uklare, og Harry blir hovedpersonen i sitt eget morddrama.

HAIL, CAESAR! følger én dag i livet til en studiosjef som har hendene fulle av problemer han må fikse.