Stige 49 fokuserer på livet til brannmannen Jack Morrison (Joaquin Phoenix) når den henger i balansen. I sin iver for å redde en fanget borger, blir Jack kastet inn i en dyp del av et lager som nå er forvandlet til en kittel med knitrende flammer, ugjennomtrengelig svart røyk og kollaps. Isolert fra all hjelp, kjemper Jack for å overleve, mens utenfor hans mentor og brannsjef, Mike Kennedy (John Travolta), sliter med å få sin beste venn ut i live. Mens de to mennene gjør et siste desperat trekk, gjennomgår Jack livet fra begynnelsen til dette forferdelige siste øyeblikket.
John McLoughlin og Will Jimeno, to politimenn som jobber i New Yorks havnepoliti. Den 11. september 2001 blir de fanget i ruinene da tårnene faller sammen. McLoughlin og Jimeno skjønner at de må holde sammen i kampen for å overleve, og vi får oppleve denne skjebnesvangre dagen gjennom øynene til de to politimennene, konene deres, andre overlevende og redningsmannskaper fra hele byen.
En liten familie, mann, kone og sønn, har søkt tilflukt fra en pandemi i et avsidesliggende hus. Her har de klart å skape rutiner og en følelse av trygghet i en kaotisk verden. Helt til den dagen en annen desperat familie banker på døren og vil inn.