As drag queens Anthony (Hugo Weaving) e Adam (Guy Pearce) e a transexual Bernadette (Terence Stamp) são contratadas para realizar um show em Alice Springs, uma cidade remota localizada no deserto australiano. Eles partem de Sydney a bordo de Priscilla, um ônibus, tendo a companhia de Bob (Bill Hunter). Só que no caminho eles descobrem que quem os contratou foi a esposa de Anthony.
1971. Raul Duke - famoso jornalista - e Gonzo - advogado latino - fazem uma viagem até Las Vegas. Lá chegados, consomem ininterruptamente - durante um fim de semana - todo o tipo de drogas. O resultado é a infração de todas as regras existentes na cidade.
O veterano da Segunda Guerra Mundial, Jerry, vive em Paris tentando se firmar como pintor. Ele conhece a milionária Milo que o apóia e tenta ajudá-lo a subir na carreira, mesmo estando mais interessada em Jerry do que na sua arte. Mas ele acaba se apaixonando por Lise que está noiva de Henri, por quem ela tem uma dívida de gratidão por tê-la salvado e a sua família durante a guerra.
Os produtores da Broadway Jones e Barry preparam um musical em plena era da Grande Depressão. Estrelado por Dorothy, o espetáculo possui todos os tipos de artistas, desde garotas ingênuas, passando por estrelas que se acham as melhores, loiras assanhadas e damas de vida duvidosa.
Tracy Turnblad (Nikki Blonsky), uma rapariga grande com cabelo grande e um coração ainda maior, tem apenas uma paixão - dançar. O seu sonho é aparecer no “The Corny Collins Show” o programa de dança mais em voga da televisão de Baltimore. Mas é constantemente lembrada pela sua extremamente protectora e enorme mãe, Edna (John Travolta) de que a sua enorme figura está fora das normas…pelo que nunca será popular. No entanto, nada fará parar Tracy, porque se existe algo que esta rapariga sabe, é que nasceu para dançar. Como o seu pai Wilbur (Christopher Walken) lhe diz, “Vai em Frente! Tens de pensar em grande para seres grande!”
Em 1952, em um pequeno cinema da Argentina, a projeção é interrompida para comunicar o falecimento da líder espiritual do país, Eva Perón (Madonna). A partir deste momento é narrado em flashback como a filha bastarda de um agricultor de um pequeno povoado é barrada no funeral do seu pai e como ela, frequentando as rodas certas com as pessoas certas, acaba se tornando rapidamente a primeira-dama do seu país.
Em um primeiro ataque, uma dona de casa desamparada é atacada em uma cozinha. A polícia começa a investigar e faz uma constatação impressionante: Não é sangue, é suco de tomate. Os tomates crescem indefinidamente e atingem circunferências enormes: atirar com espingardas e outras armas de fogo já não adiantam mais. A situação está saindo do controle em uma área experimental do departamento de agricultura, e a população está com medo.