I et koselig forstadsnabolag med sine velholdte hager og hvite stakittgjerder ligger det et sort hus med en død gressplen. Det er Grus hemmelige tilholdssted, som, sammen med sin lille hær av hissige, små og gule minions, planlegger å TA OVER VERDENSHERREDØMMET! Bevæpnet med et arsenal av krympepistoler, frysegeværer og kampklare kjøretøy som både kan gå til lands og til vanns, er Gru klar til å utfordre alle som står i veien for ham. Men ryktet hans som SUPER-GRUSOM står i fare når tre små barnehjemsjenter bestemmer seg for at han skal bli faren deres!
En forfatter av kjærlighetsromaner blir kidnappet av en eksentrisk milliardær på jakt etter en tapt skatt og kastes ut i et jungeleventyr sammen med forsidemodellen sin.
Greg Heffley har en strålende framtid foran seg, men må først overleve den nifseste og mest ydmykende perioden i et menneskes liv: ungdomsskolen. Opplevelsen blir ikke noe lettere av at han er omgitt av idioter med hårete fregner, truserøskende bøller og en muggen ostebit som står i sentrum for en ganske utrolig historie.
Verdenshistorien er enda mer fantastisk i denne storslagne oppfølgeren, som overgår originalen. I rollen som Larry Daley topper Ben Stiller en stjernespekket rolleliste som omfatter Ricky Gervais, Owen Wilson, Hank Azaria og Robin Williams. Larry er tidligere nattevakt på Naturhistorisk museum, der utstillingene får liv etter solnedgang. Men nå skal de nattlige vennene hans overføres til Smithsonian Institutions arkiver, og det fører ham tilbake til en hysterisk, hemningsløs kamp mot en sur, egyptisk farao som vil herske over museet...og verden!
HAIL, CAESAR! følger én dag i livet til en studiosjef som har hendene fulle av problemer han må fikse.