American Splendor retrace la véritable histoire du scénariste de comics Harvey Pekar. Au commencement, celui-ci mène une existence plutôt morose entre son travail de documentaliste, quelques connaissances et sa passion pour le jazz, qu'il assouvit en recherchant des pièces rares dans les vide-greniers ou les magasins d'occasion. Il y fait la connaissance du dessinateur Robert Crumb, lui aussi collectionneur et alors inconnu. Lorsque Crumb devient célèbre, Harvey lui soumet un projet de bande dessinée basée sur sa vie, lui proposant d'en assurer le dessin. Crumb accepte, et cette série intitulée American Splendor, relatant une vie simple et banale, obtient un grand succès. Harvey Pekar acquiert une certaine célébrité qui n'est pas sans conséquences sur sa vie quotidienne. Il rencontre notamment sa future femme, Joyce Brabner, qui écrit elle aussi des comics. Tous deux vont réaliser d'autres histoires autobiographiques.

Janet Frame vit en Nouvelle-Zélande dans une famille pauvre et nombreuse. Son enfance est marquée par de tristes événements : sa soeur aînée se noie et son frère est frappé de crises d'épilepsie. Janet a du mal à communiquer avec ses camarades et se réfugie dans la lecture. Lorsqu'elle entre en faculté, elle tombe amoureuse de l'un de ses professeurs. Après une tentative de suicide, elle suit ses conseils et demande à être soignée dans un hôpital psychiatrique. Les médecins diagnostiquent un cas de schizophrénie et la traitent sans ménagement, à coups d'électrochocs et de supputations sur une éventuelle lobotomie expérimentale. Seule l'écriture la sauve de ce funeste destin...

Belle, brillante, mariée à David, mère d’une adorable jeune adolescente et professeur de musique, Helen semble avoir la vie parfaite. Elle semble… en effet, car en réalité elle camouffle un lourd secret depuis plusieurs années. Elle souffre d’une dépression profonde qui l’empêche de vivre sa vie. Même si sa famille et ses amis tentent de la sortir de l’abîme, personne ne comprend vraiment sa souffrance, elle trouve alors refuge auprès de l’un de ses élèves. Il est clair que la seule personne capable de sauver Helen, c’est… elle-même.

Deux journalistes travaillant pour un tabloid sont envoyés en reportage auprès d'une vieille dame qui dit héberger un véritable ange. L'ange en question, Michael, boit, fume et a une activité sexuelle débordante. Il accepte de venir avec eux à Chicago...