Acțiunea filmului se petrece în Japonia antică, într-o perioadă a mișcărilor sociale, a războinicilor samurai și a satelor izolate. Un război izbucnește, iar pădurile sunt devastate de clanul Tatara, care se îndeletnicește cu prelucrarea fierului. Marele Zeu al Pădurii, o creatură mitică, le dă putere zeităților pădurii să-și protejeze domeniul împotriva oamenilor sub forma unor uriașe fiare. Într-un îndepărtat sat din nordul Japoniei, Ashitaka, ultimul războinic al clanului Emishi, pe cale de dispariție, este obligat să ucidă un monstru pentru a-și apăra satul. Prea târziu, însă, el descoperă că acea creatură cu înfățișare de mistreț era o zeitate protectoare a satului. Omorând demonul mistreț, Ashitaka a atras asupra lui un blestem care se vede sub forma unei cicatrice de pe brațul drept, ce se extinde încet.

Fiți gata să porniți într-o lume fantezistă, colorată, unde numai cei cu suflete de copil îl vor putea întâlni pe Spiritul Pădurii, Totoro! Mei și Sazuki, două surori, trebuie să se mute împreună cu tatăl lor în ceea ce pare a fi o casă bântuită. Entuziasmate de noua casă, pline de credința în basme și cu un suflet bun, cele două îl întâlnesc curând pe Spiritul Pădurii și află că nu toate spiritele sunt înfricoșătoare. Trebuie doar să ai mereu un zâmbet pe față, să râzi cât de tare poți, iar ele te vor invita în lumea lor! Sunteți pregătiți?

Pentru a-și salva casa, un căpcăun și un măgar ajung la o înțelegere cu un lord ticălos pentru a salva o frumoasă prințesă.