Ein schwerbewaffnetes Einsatzkommando dringt unter der Führung des unheimlichen Dr. Owen in das unter Quarantäne stehende Wohnhaus ein. Auftrag der Mission ist es, eine Blutprobe des ominösen Mädchens Niña Medeiros zu nehmen, um so schnell wie möglich ein Gegenmittel gegen den Zombie-Virus herzustellen. Die ersten Infizierten lassen auch nicht lange auf sich warten und der mysteriöse Doktor scheint seine eigenen Ziele zu verfolgen. Schon bald wimmelt es überall von blutdürstigen Zombies und das tödliche Grauen bricht erneut los!

Der Film spielt in einer rein fiktionalen Welt, in der die Morde einiger der berühmtesten Serienkiller der Filmgeschichte wirklich geschehen sind. Leslie Vernon hat ein Ziel, den perfekten Plan für einen Serienmord an einer Teeniegruppe. Monatelang wird er bei der Planung seines Vorhabens von einem Kamerateam verfolgt. Leslie zeigt, was hinter den Kulissen der berühmtesten Serienmorde, wie zum Beispiel denen von Michael Meyers, geschah. Doch nicht nur bei der Planung ist das Team live dabei, auch in der Nacht, als Leslie beginnt seinen Plan zu verwirklichen, schauen die Reporterin und ihr Team nicht weg und sind plötzlich hautnah mit dabei. Doch was Leslie geplant hatte, haben sie sich nie gewünscht.