De var lenge fornøyd med å slåss her på Jorden, men nå reiser de evig kranglende Tom & Jerry modig dit ingen katt og mus har reist tidligere. De blir stengt inne i et romskip med kurs for Mars og deres feilaktige misjon faller lystig ut av kontroll. Snart blir situasjonen snudd på hodet for Tom, når marsboerne tror han er et gigantisk monster fra det ytre rom og angriper! Men det som virkelig får kattens værhår til å reise seg, er at Jerry blir hyllet som marsboernes lenge forsvunne høyeste leder! Vil den duellerende duoen begrave stridsøksen lenge nok til å redde Jorden fra invasjon? De kan komme til å trenge alle Toms ni liv for å lykkes i dette overjordisk morsomme eventyret.

For første gang dukker det populære tegnefilmparet opp i en helaftens spillefilm. Katten Tom og musa Jerry ble skapt på 40-tallet av William Hannah og Joseph Barbera, og essensen i den lange rekken av tegnefilmstubber var den evige konflikten mellom ondskapen og uskyldigheten. I denne langfilmen slår Tom & Jerry seg sammen for å drive et felles korstog mot verden. Nytt er det også at Tom & Jerry har stemmer, de er i stand til å føre en dialog. Tom og Jerry mister sitt hjem og havner på gata. Sammen med et par vennligsinnede bikkjer passer de på hverandre for alle de farer som truer i storbyjungelen. De møter ungjenta Robyn Starling som har flyktet fra sitt fosterhjem hos den skrekkelige Tante Figg. Hennes far skal være omkommet i et snøras i Tibet.