David Gale (Spacey) sitter på dødscellen for voldtekt og drap på sin beste venn, Constance (Linney). Det er tre dager til straffen skal fullbyrdes. En heldig journalist, Bitsey Bloom (Winslet), får audiens hos mannen, og vi får gjennom tilbakeblikk høre hans historie. Det merkelige med det hele er at David Gale er et prominent medlem av organisasjonen Deathwatch, hvis hovedmål er å avskaffe dødsstraff. Gale hevder han har havnet i denne situasjonen på grunn av en rekke uheldige omstendigheter. Bitsey vet ikke hva hun skal tro, og undersøker saken på egenhånd...

Atten år etter brødrenes opprinnelige "oppdrag fra Gud", kommer Elwood Blues (Dan Aykroyd) ut fra fengselet og oppdager at mye har forandret seg på den tiden han har vært borte. Partneren hans, Jake, har forsvunnet, bandet hans spiller ikke sammen lenger, og barnehjemmet hvor han vokste opp er blitt ødelagt. Elwood innser raskt at han må ta på seg en helt ny oppgave - samle det gamle bandet med hjelp fra en bartender full av soul (John Goodman), konkurrere ved Queen Moussette's (Erykah Badu) musikkonkurranse "Battle of the Bands" og redde en egenrådig, foreldreløs gutt, Buster. Unike fremtredenen av B.B. King, Aretha Franklin, James Brown, Johnny Lang, Blues Traveler, Eric Clapton og mange flere. En actionspekket komedie med masse R'n'B.