Sportsjournalist Raoul Duke og hans advokat Dr. Gonzo skal til Las Vegas for å gjøre en historie på et motorsykkeløp. Deres røde kabriolet er utstyrt med alle slags sentralstimulerende medikamenter og et arsenal av dopingurter. Dette vil tillate dem å ta en overveldende reise, fysisk og mentalt, gjennom det dekadente Amerika på 1970-tallet.

Cameron Poe er endelig på vei hjem etter åtte års fengsel for drapet på en mann som plaget hans kone. Han skal hjem til sin kone, og datter som han aldri har møtt. På flyet han hjem får han følge av noen av USAs mest bestialske kriminelle, på vei til et bedre fengsel. Men alt går ikke som planlagt, og flyet blir kapret av fangene, og Cameron må følge deres ordre. På bakkenivå befinner politimester Vince Larkin seg, som prøver å løse konflikten fredelig, mens FBI har planer om å skyte ned flyet.