Når Jake Blues (John Belushi) slipper ut av fengselet, begir han og broren hans, Elwood, seg(Dan Aykroyd) i vei for å besøke det barnehjemmet hvor de vokste opp og ble oppdratt av nonner. De får greie på at kirken har trukket tilbake støtten til barnehjemmet som kommer til å bli solgt dersom ikke eiendomsskatten blir betalt innen elleve dager. Brødrene beslutter at de skal skrape sammen pengene ved å samle det gamle bluesbandet, og lage en liten konsert. De er kanskje på "oppdrag fra Gud", men hele tiden skaffer de seg nye fiender.

Atten år etter brødrenes opprinnelige "oppdrag fra Gud", kommer Elwood Blues (Dan Aykroyd) ut fra fengselet og oppdager at mye har forandret seg på den tiden han har vært borte. Partneren hans, Jake, har forsvunnet, bandet hans spiller ikke sammen lenger, og barnehjemmet hvor han vokste opp er blitt ødelagt. Elwood innser raskt at han må ta på seg en helt ny oppgave - samle det gamle bandet med hjelp fra en bartender full av soul (John Goodman), konkurrere ved Queen Moussette's (Erykah Badu) musikkonkurranse "Battle of the Bands" og redde en egenrådig, foreldreløs gutt, Buster. Unike fremtredenen av B.B. King, Aretha Franklin, James Brown, Johnny Lang, Blues Traveler, Eric Clapton og mange flere. En actionspekket komedie med masse R'n'B.