Brayker possiede l'ultima di sette antiche chiavi (le quali custodirono il sangue di Cristo) che lo rende in grado di fermare l'avanzata delle forze del Male. Il prodigioso oggetto è ambito da molti: fra questi c'è il perfido "Collezionista" che, per ottenerlo e poter così far cadere l'universo nel caos, accusa Brayker di avergli rubato la chiave e lo denuncia alla polizia. Non pago, evoca dall'Aldilà una schiera di cadaveri...
Dopo innumerevoli sforzi per risolvere il puzzle della Lament Configuration, un uomo scopre che quanto ottiene in cambio è ben diverso da quanto lui si aspettava. L'enigma, una volta risolto, si rivela una porta sull'Inferno. La sue ex amante trova un modo per riportarlo indietro e sottrarlo alle torture dei Supplizianti, angeli per alcuni, demoni per altri...
In una chiesa di Los Angeles, un prete scopre una strana teca contenente un liquido verdastro. Secondo un antico libro, la sostanza rimanderebbe ai poteri del Maligno. Insieme con una equipe di scienziati, il prete inizia a studiare la teca, ma, durante una terrribile notte, tutti quanti vengono investiti dallo spruzzo del liquido e conseguentemente contagiati dal Male, che li porterà a contatto con un incubo, in cui l'Anticristo minaccia l'umanità.
Siamo all'Herrington High (situato nel mezzo dell'Ohio) nel quale gli insegnanti ed il personale vengono posseduti da parassiti. Gli insegnanti iniziano quindi a infettare gli studenti con l'organismo. Un gruppetto di studenti capisce la situazione e resiste. Tra questi abbiamo: Zeke Tyler (Josh Hartnett), un genio solitario che ripete il suo ultimo anno, i cui genitori sono sempre in viaggio, che vende una droga simile alla cocaina ai suoi compagni di corso; Stan Rosado (Shawn Hatosy), un burlone che decide all'ultimo anno di uscire dalla squadra di football per incentrarsi sullo studio; la fidanzata di Stan, Delilah Profit (Jordana Brewster), una ragazza popolare e vendicativa che è l'editor-in-chief della testata studentesca; Casey Connor (Elijah Wood), un disadattato picchiato costantemente dagli studenti con un debole per Delilah ed è un abile fotografo per il giornale studentesco.
Dopo che suo padre e la sua matrigna sono stati uccisi dai Supplizianti, Kirsty Cotton viene internata in un ospedale psichiatrico, diretto dal Dottor Channard, alla ricerca della chiave per viaggiare in altre dimensioni da molti anni. Tranne il giovane assistente di Channard, Kyle MacRae, nessuno crede ai racconti di Kirsty, finché lo stesso Channard, venuto a conoscenza del segreto del cubo, tenta di resuscitare la matrigna di Kirsty nutrendola con i pazienti dell'ospedale.
La studentessa Yoko trova sul proprio cellulare "una chiamata persa". Quando ascolta il messaggio rimasto sulla segreteria telefonica sente la sua stessa voce urlare, presa dal panico. La data del messaggio è quella del giorno dopo. Yoko racconta la cosa alla sua amica Yumi, ma le due ragazze non prendono la cosa troppo sul serio. Tuttavia il giorno seguente, all'ora esatta del messaggio, la ragazza muore orribilmente investita da un treno. Di li a pochi giorni altri due ragazzi, il cui numero era nella rubrica di Yoko riceveranno lo strano messaggio in segreteria, e moriranno in maniera analoga.Yumi, avendo intuito che presto toccherà a lei, si unisce ad Hiroshi, un giovane poliziotto, che sta indagando sulla morte della sorella, morta in circostanze simili. I due, grazie ad una serie di indizi, risalgono a Marie, una donna, scomparsa mesi prima. La donna aveva due figlie, una delle quali si trova in ospedale, diventata autistica in seguito a presunti abusi.
Due ragazzini, Glen e Al, insieme al loro amico Terry scoprono nel giardino della loro casa una bizzarra buca profonda. Da quel momento strani eventi ed omicidi accadranno intorno a loro.
Ethan si sente profondamente in colpa per la morte dei genitori in un incidente d'auto. Con davanti a sé un promettente futuro al MIT, lavora a un rivoluzionario esperimento con l'obiettivo di prendersi cura dei fratelli più piccoli.
Siamo nel 2127: il cenobita Pinhead si ritrova a bordo di un'astronave nello spazio profondo, su cui viaggia anche il dottor Paul LeMerchant, uno scienziato i cui antenati hanno costruito la misteriosa scatola che ha aperto le Porte dell'Inferno. Si tratta di una responsabilità che opprime la famiglia dello scienziato da generazioni e a cui lui sente di dover porre rimedio. LeMerchant ha quindi costruito una scatola che ha il potere contrario ed è in viaggio per portare a termine la sua missione.
In un'università californiana, il dottor Frank Walton è a capo di un progetto di ricerca denominato Lazarus. Lo affiancano la fidanzata Zoe e i giovani assistenti Clay e Niko. Lo scopo della ricerca era migliorare l'attività cerebrale dei pazienti in coma, ma, come scopre anche la giovane studentessa Eva, unitasi al gruppo con lo scopo di filmarne gli esperimenti, i risultati sono stati superiori alle aspettative. Infatti, il team ha creato un particolare siero e tenta un esperimento senza precedenti: riportare in vita Rocky, un cane. Il tentativo riesce: il cane torna in vita e Frank e Zoe se lo portano a casa per controllare gli sviluppi del suo stato. Rocky sembra normale, ma, dagli esami, il siero risulta ancora nel suo cervello, mentre avrebbe dovuto scomparire in breve. Poi il cane comincia a perdere appetito e a diventare aggressivo.