John Rambo har trukket seg tilbake og lever under enkle kår i Bankok. Problemene oppsøker igjen Rambo da en kristen misjonærgruppe ledet av Michael Burnett og Sarah Miller oppsøker han med ønske om å leie båten hans for en tur opp elven til Burma. Misjonærene blir overfalt og fanget av en sadistisk general og hans men. Rambo blir da ansatt av lederen for misjonærorganisasjonen for å finne og befri dem. Han tar med seg fem leiesoldater opp den burmesiske elven og jakten kan begynne.

Når Ryans mentor, admiral James Greer, blir alvorlig syk, blir Ryan utnevnt til fungerende etterretningssjef i CIA. Hans første oppdrag: etterforske mordet på en av Presidentens venner, en framstående amerikansk forretningsmann med hemmelige forbindelser i colombianske narkotikakarteller. Uten at Ryan er klar over det, har CIA allerede sendt av gårde en livsfarlig mann for å lede en paramilitær syrke mot de colombianske narkotikafyrstene. Ryan står midt i kryssilden, men tar saken i egne hender, og satser livet og karrièren for det eneste han fremdeles tror på - sannheten.