Robert Neville (Will Smith) on suurepärane teadlane, kuid isegi tema ei olnud võimeline peatama kohutavat viirust, mis oli pidurdamatu ning inimeste endi loodud. Tänaseks on Neville ainus ellujäänud inimene New Yorkis, kuna mingil põhjusel oli mees viiruse vastu immuunne. Iga päev elab ta lootuses leida teisigi ellujäänuid. Ent ta ei ole üksi. Katkus muteerunud ohvrid peidavad end pimeduses, oodates kuni Neville teeb lõpuks saatusliku vea...

Selles uues seikluses on Miami narkodetektiivid Mike Lowrey (Will Smith) ja Marcus Burnett (Martin Lawrence) määratud kuuluma kõrgtehnoloogia meeskonda, kes üritab paljastada Miamis ekstaasi kujundamise süžeed. Kuid nad paljastavad alateadlikult surmava vandenõu halastamatule uimastivalitsejale Johnny Tapiale (Jordi Mollà), kes on otsustanud oma impeeriumi laiendada ja võtta linna uimastiäri üle kontrolli, tappes igaüks, kes talle korda läheb. Olukorra halvendamiseks satub Marcuse kaunis õde, DEA varjatud esindaja Syd (Gabrielle Union) risttulesse, sundides meie kangelasi seaduma end seaduse serva. Kõik muutub veelgi keerukamaks, kui Amor hakkab lendama üle Mike ja Syd, provotseerides oma kaitsjavenna viha.

Ladder 49 keskendub tuletõrjuja Jack Morrisoni (Joaquin Phoenix) elule, kuna see ripub tasakaalus. Oma innukusega lõksus oleva kodaniku päästmiseks visatakse Jack lao sügavasse ossa, mis on nüüd muutunud lõhestavate leekide, läbitungimatu musta suitsu ja kokku variseva prahi katlaks. Kõigist abidest eraldatud Jack võitleb ellujäämise nimel, samal ajal kui väljaspool oma mentorit ja tuletõrjujat Mike Kennedyt (John Travolta) võitleb oma parima sõbra elusana väljatoomise eest. Kui kaks meest teevad veel ühe viimase meeleheitliku sammu, vaatab Jack oma elu algusest selle hirmsa viimase hetkeni.