Em Madrid, Pepa Marcos, uma atriz de dobragens para televisão, é abandonada pelo amante, Ivan. Enquanto tenta falar com ele, é visitada pelo filho deste, Carlos e pela namorada, Marisa, que desejam alugar o seu apartamento. Surge também a sua melhor amiga Candela, que depois de se ter apaixonado por um desconhecido, descobriu que ele é um terrorista xiita e receia ser presa. Enquanto a namorada de Carlos bebe inadvertidamente um gaspacho cheio de soporíferos e adormece profundamente, Pepa faz de tudo para evitar que a verdadeira mulher de Ivan o mate quando ambas descobrem que este planeava viajar com uma segunda amante, a advogada que Pepa tentara contratar para defender Candela.
O adolescente mediano, Peter Parker, transforma-se num super-herói extraordinário depois de ser acidentalmente mordido por uma aranha radioativa. Quando o seu amado tio é brutalmente assassinado durante um assalto, o jovem Peter promete usar os seus poderes para vingar a sua morte. Ao considerar-se "Homem-Aranha", ele começa a livrar as ruas do crime, levando-o a entrar em conflito com o malévolo supervilão "Duende Verde".
Peter Parker é confrontado com a difícil tarefa de gerir a sua vida pessoal – o amor secreto por Mary Jane, a raiva que o amigo Harry sente pelo Homem-Aranha, os problemas da tia May – com a sua responsabilidade enquanto Homem-Aranha e os ataques da imprensa que o consideram um criminoso. Para mais surge uma nova ameaça em Nova Iorque chamada Dr. Octopus, o brilhante cientista Otto Octavius que enlouqueceu após uma experiência falhada e se transformou num poderoso inimigo com tentáculos metálicos...
O agente K pertence aos super-secretos serviços de imigração norte-americanos para extra-terrestres há 40 anos e conhece todas as técnicas de apanhar "aliens" criminosos. O agente J, o novo parceiro de K, vem do Departamento de Polícia de Nova Iorque e está habituado a perseguir apenas seres humanos. Juntos vão ter de desmontar um complô intergaláctico e apanhar em poucas horas um terrorista alienígena - mais parecido com uma nojenta barata gigante - que foi enviado à Terra para matar dois embaixadores de outra galáxia. Só assim J e K conseguirão salvar o planeta.
Pablo e Tina são irmãos, seus pais se separaram quando eles ainda eram meninos, do sexo masculino. Tina era Tino quando foi viver com seu pai, e passou a ser sua "esposa", e decidiu então trocar de sexo. Anos depois ele a abandonou Tina agora odeia terrivelmente os homens. Pablo é diretor de cinema e tem romance com Juan que parece não partilhar desta mesma paixão. Pablo conhece Antonio, um rapaz indeciso quanto a sua sexualidade e decidido a seduzí-lo a qualquer custo. Eles passam a viver uma conturbada relação. Um misterioso assassinato muda completamente a vida destes personagens e depois dele, o mundo nunca mais será o mesmo...
John Constantine foi, literalmente, ao inferno e voltou. Nascido com um dom indesejado, a capacidade de reconhecer claramente os anjos e demónios que andam pela terra disfarçados de humanos, Constantine é levado ao suicídio para tentar escapar ao tormento que esta sua visão lhe traz mas fracassa. Ressuscitado contra a sua vontade, encontra-se novamente na terra dos vivos, patrulhando a fronteira terrena entre céu e inferno, esperando em vão ganhar o seu meio de salvação ao enviar para as profundezas os soldados demoníacos. Mas Constantine não é nenhum santo.
Bree Osbourne (Felicity Huffman) é uma orgulhosa transexual de Los Angeles, que economiza o quanto pode para fazer a última operação que a transformará definitivamente numa mulher. Um dia ela recebe um telefonema de Toby (Kevin Zegers), um jovem preso em Nova York que está à procura do pai. Bree se dá conta de que ele deve ter sido fruto de um relacionamento seu, quando ainda era homem. Ela, então, vai até Nova York e o tira da prisão. Toby, a princípio, imagina que ela seja uma missionária cristã tentando convertê-lo. Bree não desfaz o mal-entendido, mas o convence a acompanhá-la de volta para Los Angeles.
Casal gay muda seu estilo de vida para impressionar os futuros sogros do filho de um deles.
A ardente chefe criminosa Lucy Diamond (Jordana Brewster de Velozes e Furiosos) está novamente na ativa e as D.E.B.S. - uma equipe de elite de super espiãs colegiais paramilitares - estão à sua procura. Mas quando sua melhor agente, a estonteante Amy Bradshaw (Sara Foster de O Golpe), desaparece misteriosamente depois de ficar frente a frente com a atraente vilã, as D.E.B.S. começam uma procura incansável pelo esconderijo secreto de Lucy e nem suspeitam que Amy talvez não queira ser resgatada nesta paródia sobre espiãs sensuais e seus encontros amorosos com armas.
Peter Parker conseguiu finalmente atingir o equilíbrio entre a sua devoção a Mary Jane e os seus deveres de super-herói. Mas uma tempestade está a desenvolver-se no horizonte. Quando o seu fato escurece de repente e os seus poderes são reforçados, a personalidade de Peter muda também, trazendo à superfície o lado mais negro e vingativo da sua personalidade que luta por assumir o controlo. Debaixo desta estranha influência, Peter começa e exprimir um excesso de confiança que o leva a desprezar aqueles que mais o amam. Forçado a escolher entre o poder sedutor proporcionado pelo seu novo fato e o herói que costumava ser, Peter tem de vencer os seus demónios pessoais enquanto dois dos mais temíveis vilões que até agora encontrou, Sandman e Venom, juntam forças e uma sede imparável de vingança para ameaçar Peter e tudo o que ele mais preza.
Serleena, um terrível monstro Kylothian disfarçado de modelo que veste lingerie sexy, toma como refém todo o edifício MiB. O agente J tem que entrar em acção! Só ele poderá impedir o mal de progredir e para isso pode apenas contar com a ajuda do seu antigo companheiro K, que agora possui outra identidade: chama-se Kevin Brown e trabalha num posto dos Correios.
Quando Matt Saunders (Wilson) conhece Jenny Johnson (Thurman), julga ter encontrado a mulher perfeita. No entanto, ele decide terminar o relacionamento quando ela se torna muito exigente, controladora e ciumenta. Jenny não aceita bem a decisão de Saunders e decide vingar-se dele com os seus superpoderes, uma vez que Jenny é também uma super heroína de nome G-Girl. Entretanto, Matt e a sua colega de trabalho, Hannah (Faris), envolvem-se romanticamente, o que deixa Jenny furiosa.