I dette action-eventyret møter vi for første gang Mewtwo, en Pokemon skapt ved hjelp av arvestoffer fra Mew, den legendariske Pokemon. Mewtwo er fast bestemt på å vise sin styrke, og greier å kure Ash, Picachu og de andre inn i en Pokemonkamp ingen har opplevd maken til. Mewtwo mot Mew. Super-kloningen mot Pokemon. det er det endelige oppgjør...og verden står på spill.

Etter at partneren hans blir brutalt myrdet av den beryktede leiemorderen Rogue, sverger FBI-agenten Jack Crawford å finne den unnvikende drapsmannen og personlig hevne partneren. Men Rogue viser seg å være umulig å finne, inntil han tre år senere kommer til overflaten i en blodig krig mellom den kinesiske gangsterbossen Chang og den japanske yakuza-lederen Shiro. Crawford ser sin sjanse til å få fatt i Rogue en gang for alle, og leder sitt team av spesialetterforskere hodestups inn i konflikten. Men Crawfords hevnlyst påvirker hans profesjonelle dømmekraft, og mens voldshandlingene blir stadig flere, kommer han til slutt ansikt til ansikt med erkefienden, bare for å oppdage at ingenting ved Rogue eller ved planen hans er helt som han har forestilt seg.