Den svært sjenerte og nerdete Peter Parker drømmer i smug om den vakre klassevennen Mary Jane. På en skoleutflukt, hvor Peter og klassen presenteres for et eksperimentelt forskningsprosjekt, blir Peter bitt av en genmanipulert edderkopp. Dette blir hans skjebne! Etter en lang natts søvn oppdager han en fantastisk og høyst uvanlig forvandling. Han har plutselig fått edderkoppens rørlighet, styrke og smidighet. Peter forstår raskt at hans nye uvanlige evner kan gi muligheten til å tjene gode penger. Da onkelen hans blir drept, bestemmer Parker seg for å vie live sitt til å bekjempe kriminalitet. Men den grønne gærningen Green Goblin sørger for at Peters ed blir både farligere og mer voldsom enn han kunne drømt om.
I Spiderman 2, det siste bidraget i den sensasjonelle Spider-Man-serien basert på Marvels Klassiske tegneseriehelt, tar Tobey Maguire på seg rollen igjen som den milde Peter Parker, som sjonglerer med å finne balansen i sitt dobbeltliv som collegestudent og overmenneskelig kriminalitetsbekjemper. Peters liv blir enda mer komplisert når han må konfrontere sitt nye nemesis, den intelligente Otto Octavius (Alfred Molina) som er blitt reinkarnert som den gale og flerarmede "Doc Ock." Når Doc Ock kidnapper MJ (Kirsten Dunst), må Spiderman svinge tilbake i aksjon mens historien når nye høyder med makeløs spenning.
Det eksisterer en superhemmelig organisasjon et sted på kloden: "MIB" - deres jobb er å rapportere, undersøke, holde orden på, og, dersom det er nødvendig, eliminere utenomjordiske vesener som bor på vår egen planet (forkledd som mennesker). UFO-vitner er ofte rystet etter møter med disse superagentene, som er ganske enkelt kjent som Men in Black. To av de svartkledde agentene heter Kay og Jay, og det er disse to som finner ut at en intergalaktisk terrorist har annkommet jorden for å myrde to ambassadører fra to stridende solsystem. Kay og Jay må trå til for å forhindre at dette skjer, før det får fatale konsekvenser for Moder Jord!
SKRIK! Til slemmee, grønne angripere fra den sinte røde planeten! Bevæpnet med hurtigstekende strålevåpen, utstyrt med slimete, gigantiske hjerner - og opplivet med ut-av-denne-verden men i-ypperste-klasse spesialeffekter. GISP! Når det blir for mye for den amerikanske lovgivningsmakten. (Ikke vær redd, det er fremdeles 2 av 3 regjeringsinstanser som arbeider for oss, og det er ikke så verst!) HERLIG! Når jorden kjemper imot med et uventet våpen. Ta den, Marsboere!
Den tilsynelatende uovervinnelige Spider-Man møter en helt ny skurk - inkludert den formskiftende Sandman. Mens Spider-Man's superkrefter blir endret av en fremmed organisme, må hans alter ego, Peter Parker, hamle opp med erkefienden Eddie Brock og havner opp et kjærlighetsdrama.
Under et rutineoppdrag oppdager Agent J (Will Smith) en djevelsk plan av det onde monsteret Serleena (Lara Flynn Boyle), som er forkledd som sexy undertøysmodell. Da Serleena tar hele MIB-bygningen som gissel, søker Agent J hjelp hos sin gamle makker, Agent K (Tommy Lee Jones), som nå arbeider på et postkontor, og har fått slettet alle minnene om sin tid som MIB. Sammen må de kjempe for å redde Jorden, galaksen og MIB fra universets skumle slyngler. Heldigvis har de med seg mye ammunisjon.