F. Scott Fitzgeraldin novelliin pohjautuva elokuva kertoo uskomattoman tarinan Benjamin Buttonista, joka syntyy vanhana miehenä ja kasvaa takaperin - eli nuortuu keski-iän kautta kohti lapsuuttansa. Viisikymppisenä Benjamin rakastuu parikymmentä vuotta nuorempaan naiseen, mutta pian suhde on haasteiden edessä, kun pari näyttää väistämättä kasvavan erilleen - kirjaimellisesti.
Loppuunajettu ambulanssimies Frank Pierce työskentelee kiihkeässä tempossa kolmessa vuorossa. Hänen työmaansa on New Yorkin Hell´s Kitchen, rikol´listen ja vähäosaisten asuttama kaupunginosa, joss hälytysajoneuvojen kirkuvat sireenit ja siniset vilkkuvalot ovat osa arkipäivää. Kuoleman keskellä Frank joutuu kamppailemaan myös oman henkisen tasapainonsa säilyttämiseksi.
Siiri ja Usko tutustuvat ja rakastuvat kesäisellä leirintäalueella. Kun leirintäalue autioituu ihmisten palatessa työhön viikonlopun jälkeen, jäävät nuoret viettämään viikkoa yhdessä salaten romanssinsa Siirin ikääntyneeltä ja rammalta aviomieheltä Berteliltä.
Tervetuloa Desperation-nimiseen kaupunkiin Nevadassa. Asukasluku on lähes nollissa, ja väki vain vähenee. Pirullinen seriffi hallitsee Desperationia, ja hänen asevarastossaan on paljon muutakin kuin pelkkä revolveri vyöllä. Joukko demonien riivaamia aavikkopetoja ja ihmisiä liittyy lainvalvojan seuraan, ja he syöksevät ohikulkijat mielipuoliseen leikkiin elämästä ja kuolemasta Desperationin vankilassa. Ohikulkijoiden ryhmään kuuluu muun muassa nuori, syvästi uskovainen poika. Kauhistuneet vangit kokoontuvat epätoivoiseen pakoyritykseen kammottavilta kiusaajiltaan. Ja vankeja johtaa pieni lapsi.
Edellisestä osasta Sharknado 1 tuttu Fin Shepard ja hänen ex-vaimonsa April Wexler ovat matkalla New Yorkiin markkinoimaan Aprilin kirjoittamaa kirjaa How to Survive a Sharknado and Other Unnatural Disasters. Heidän ollessaan lentokoneessa keskellä myrskyä konetta päin alkaa yllättäen lennellä haita. Lopulta koneen moottori hajoaa ja useita ihmisiä kuolee. April loukkaantuu pahasti, mutta Fin onnistuu saamaan koneen laskeutumaan lentokentälle.