Milly e Jess são melhores amigas há anos. Elas têm partilhado tudo desde a infância - segredos, roupas, gargalhadas, drogas, namorados… Mas agora, estão a tentar ser adultas. Milly tem uma carreira de sucesso e vive numa belíssima vivenda no meio da cidade com o marido Kit e os dois filhos. Jess por seu lado, trabalha como urbanista e vive com o namorado Jago num boémio barco atracado num canal de Londres. A amizade de ambas está tão sólida como sempre, até que Jess se vê com dificuldades em engravidar e Milly descobre que tem cancro da mama. Como é que se partilha isso?

Na época da faculdade, Jake (Jason Sudeikis) e Lainey (Alison Brie) perderam a virgindade um com o outro, impulsivamente. Doze anos depois, eles se reencontram em Nova York e percebem que se tornaram infiéis compulsivos em seus relacionamentos. Ligados por essa particular característica em comum, eles decidem manter apenas uma amizade platônica para apoiar um ao outro na construção de relacionamentos romanticos saudáveis.

Uma mulher solteira à beira dos 40 anos, e sem relação amorosa estável, decide que está na hora de ser mãe. Para isso recorre a inseminação artificial. Alguns anos mais tarde ela reencontra o seu melhor amigo que tem vivido com um segredo.