Numa isolada abadia beneditina italiana, em plena Idade Média, um importante debate teológico está prestes a acontecer e aguardam-se os enviados do Papa. No entanto, os monges começam a morrer misteriosa e grotescamente. Enquanto todos acreditam que o Diabo anda à solta, o enviado franciscano Frei Guilherme de Baskerville tenta usar a lógica para descobrir o que anda a matá-los.
Jigsaw (Tobin Bell) é um assassino que possui uma marca registrada: ele deixa em suas vítimas uma cicatriz em forma de quebra-cabeças e faz com que elas cometam atos agonizantes para se salvarem. O detetive David Tapp (Danny Glover) é designado para investigar os assassinatos, bem como a capturar seu autor. Porém o esguio Jigsaw leva o detetive a desenvolver uma obsessão por capturá-lo.
Cinco amigos percorrem uma trilha na floresta, em pleno estado da Virginia. Após pegarem o caminho errado, eles se deparam com uma família de canibais, que possui o rosto desfigurado devido a diversas gerações cosanguíneas terem nascido. Desesperados após serem capturados, os amigos agora querem apenas fugir do local o mais rápido possível.
Jigsaw (Tobin Bell) está desaparecido. Agora auxiliado por sua aprendiz Amanda (Shawnee Smith), ele está sendo perseguido por um grupo de detetives. Enquanto isso, a médica Lynn Denlon (Bahar Soomekh) está na mira do psicopata. Após uma noite de plantão, ela é seqüestrada por Amanda e levada para uma casa abandonada, onde conhece Jigsaw. À beira da morte, ele seqüestra a doutora para que ela o mantenha vivo com seus conhecimentos médicos para ele poder completar mais um de seus jogos aterrorizantes.
O tenente-detective Mike Harrigan (Danny Glover) e a sua força policial declaram guerra aberta a um gang de senhores da droga, na selva urbana de Los Angeles. Mas subitamente, um por um, o gang é liquidado por um misterioso e terrífico adversário, aparentemente com poderes sobrenaturais. Mas quando Harrigan se prepara para levar à justiça esse criminoso desconhecido, apercebe-se que ele e o seu esquadrão já não são os perseguidores: eles tornaram-se o próximo grande jogo do perseguido!