Ενας νεαρός σπουδαστής κιθάρας θα εγκαταλείψει τη μουσική σχολή για να περιπλανηθεί στους τόπους που φτιάχνεται η αυθεντική μουσική για να καταλάβει, με τη βοήθεια ενός παλιού μπλουζίστα, ότι τα μπλουζ πρώτα απ' όλα είναι τρόπος ζωής.
Το 1839, μια ομάδα μαύρων που μεταφέρονται ως δούλοι στα αμπάρια του πλοίου La Amistad στασιάζουν, σκοτώνουν τους περισσότερους από το πλήρωμα, αλλά, αντί να επιστρέψουν στην Αφρική, συλλαμβάνονται έξω από τις ακτές της Αμερικής.
Ο Elwood Blues αποφυλακίζεται και προς μεγάλη του λύπη διαπιστώνει ότι η αδερφός του δεν υπάρχει πια, το ορφανοτροφείο που μεγάλωσε έχει κατεδαφιστεί και η μπάντα έχει διαλυθεί. Τότε αποφασίζει να επανενώσει με τη βοήθεια μερικών φίλων του, τη παλιά μπάντα για μια ακόμη αποστολή.