הסיפור של "איך להיפטר מהבוס" סובב סביב שלושה חברים שנמאס להם מהבוסים שלהם. וזאת משום שהבוסים שלהם ממררים להם את החיים והפכו אותם לגיהנום דבר המשפיע גם על חייהם הפרטיים ואושרם האישי . הם החליטו לקחת את העניינים בידיים והחלו לתכנן ולהעלים את הבוסים המתעללים . התוכנית לרצוח את הבוסים , יוצרת מצבים מצחיקים רבים בסרט הקומדיה.
לפאני וז'אן יש את החיים המושלמים. הם מסופקים בחייהם המקצועיים, הם גרים בדירה מפוארת ברובע היפה ביותר בפריז ונראה שהם מאוהבים כמו בפעם הראשונה שנפגשו. כאשר פאני פוגשת במקרה את אלן, חבר שלה מימי התיכון, היא מתאהבת בו והם מתחילים להפגש לעיתים יותר תכופות