1954, o pico da Guerra Fria, os agentes Teddy Daniels e Chuck Aule são convocados a "Shutter Island" para investigar o improvável desaparecimento de uma criminosa do impenetrável Ashecliffe Hospital. Rodeados por circunspectos psiquiatras e perigosos pacientes psicopatas, eles vêem-se envolvidos numa atmosfera misteriosa e volátil que sugere que nada é o que parece…
Um apartamento com um passado infeliz, num edifício repleto de sinistros residentes, dá o cenário perfeito. Trelkovsky é um homem pacato e tímido, cuja vida sem sentido se vai tornar cada vez mais ensombrada pelo receio e pelo medo depois de se mudar para a nova casa. Os outros ocupantes do edifício só aumentam as suas paranóias, não fazendo nada para aliviar a sua crescente obsessão com o destino trágico da anterior inquilina do seu apartamento. Serão os temores de Trelkovsky verdadeiramente justificáveis - ou são simplesmente o resultado do seu estado mental aparentemente a desagregar-se?
Num futuro próximo, o Astronauta Sam Bell é enviado numa missão de três anos para o outro lado da Lua com o objectivo de vigiar uma mina de Helium-3, um químico que se tornou a principal fonte de energia no planeta Terra. A sua base lunar perdeu a comunicação com a Terra, deixando-o completamente isolado. Felizmente, o seu contrato está quase a acabar e em breve regressará a casa para junto da sua amada mulher Tess e da pequena filha Eve. Mas, Sam sofre um estranho acidente e descobre um segredo que coloca o futuro em questão.
Um simples período de férias em sua casa de campo à beira de um lago é transformado em pesadelo para uma família quando, estranhamente, recebem a visita de dois jovens psicopatas, que os submetem a um tenso jogo de tortura psicológica.
Hunter é uma mulher recentemente grávida cuja existência idílica toma um rumo alarmante quando esta desenvolve uma compulsão de ingestão de objectos perigosos. Conforme o seu marido e a sua família aumentam o controle sobre a sua vida, Hunter é forçada a enfrentar o segredo obscuro por detrás da sua obsessão incontrolável.
O cientista Zac Hobson (Bruno Lawrence) acorda uma manhã e descobre que está só no mundo. Em meio ao silêncio, entre a euforia e o desespero, ele tenta encontrar mais alguém e desvendar o que aconteceu. Anteriormente envolvido em um projeto de pesquisa governamental, ele começa a questionar-se sobre sua responsabilidade no sumiço generalizado.
Carla Moran acorda uma noite ao ser espancada e violada por uma presença invisível. Aterrorizada com o que lhe está a contecer e abandonada pelos amigos e pela família que julga que ela está a perder a razão, Carla pede ajuda a parapsicólogos. Estes descobrem rapidamente que um espírito do mal persegue Carla e é o responsável pelos violentos ataques. O que fazer para o parar?!... Supostamente baseado numa história real.
Um desvio não programado a meio da noite conduz a um pesadelo inimaginável, quando o carro dum casal zangado se avaria numa remota estrada rural. Apeados na estrada deserta, David Fox (Luke Wilson) e a sua futura ex-mulher Amy (Kate Beckinsale) são obrigados a pernoitar num motel muito duvidoso, propriedade de um homem aparentemente inofensivo (Frank Whaley). No seu quarto miserável e nojento, o casal desavindo encontra um monte de filmes de terror que parecem perturbadoramente reais. Quando descobrem que os sangrentos vídeos foram filmados no quarto que ocupam, David e Amy percebem que serão as próximas vítimas dos sádicos realizadores, a menos que ponham de lado as suas diferenças e trabalhem juntos para dormir.