1691, Salem, Colônia de Massachusetts. 71 anos antes que os peregrinos chegassem a Plymouth, a Inglaterra ainda não tinha assinado estatutos formais e o novo mundo era ainda uma fronteira selvagem, sem um governo organizado. Os invernos eram rígidos, pois havia pouca comida e madeira seca para queimar, sendo que osíndios ameaçavam este pequeno avanço dos colonos. A única lei era da Igreja Puritana, que exigia que os pecados fossem purgados através da humilhação pública. Algumas garotas, movidas por um fanático sentimento religioso, iniciaram um período de terror enorme quando dissera, que padeciam de sofrimentos demoníacos. A comunidade assustada acreditou rapidamente na explicação das meninas, que diziam que foram "possuídas" por bruxas que viviam dentro na comunidade puritana, onde todos moravam.

Elizabeth Benton (Melanie Papalia) se cadastra em um site de vídeo-chat conhecido como The Den, com a missão de explorar os hábitos de seus usuários. Durante um de seus bate- papos aleatórios, Elizabeth assiste horrorizada o assassinato cruel de um adolescente na frente de sua webcam. Enquanto a polícia rejeita a hipótese e a considera como uma brincadeira viral, Elizabeth acredita que o que ela viu é real e toma para si a responsabilidade de encontrar a verdade

Três anos e meio depois dos acontecimentos em Woodsboro, Sidney Prescott mudou-se para a Califórnia, onde mantém uma vida tranquila. Em Hollywood, durante a produção do filme “A Faca 3”, os protagonistas começam a ser assassinados e Dewey Riley, com Gale Weathers, são envolvidos nas investigações a cargo de Mark Kincaid devido às suas anteriores experiências. Sidney vai ter agora de enfrentar os seus maiores pesadelos e encontrar a força para juntar as peças finais do mistério.