Den sanne historien om etterforskningen av "The Zodiac Killer", en seriemorder som skremte frykt i San Francisco Bay Area, og gjorde narr politiet med sine koder og brev. Saken blir en besettelse for fire menn som deres liv og karrierer blir bygget, og ødelagt, av endeløse spor og gåter fra seriemorderen.

For politimannen Rodriquez i Mexico, står valget mellom gull eller bly- å la seg bestikke, eller bli funnet død i en grøft. For Helena Ayala kommer det som et sjokk, da hennes mann blir arrestert og hun må innse at deres flotte livsstil er finansiert av narkopenger. For høyesterettsdommer Wakefield i USA, blir utnevnelsen som leder for bekjempelsen av narkotika karrierens høydepunkt overskygget av at hans egen datter er slave av narkotika. Fra markene i Sydamerika til brukerene i USA, etterlater kokainen spor av vold, korrupsjon, død og tragiske menneskeskjebner......

Mr. Brooks (Kevin Costner) har alt. Men han lever også et annet liv, ukjent for alle rundt ham. Han er en seriemorder, som har lykkes å holde trangen til å drepe i sjakk i mange år. Inntil nå! Mr. Brooks grusomme alter ego overtaler ham til å begå en ny blodig forbrytelse, men denne gangen går det galt... Hobbyfotografen Smith (Dane Cook) oppdager Brooks midt i forbrytelsen, og bestemmer seg for å sette Brooks under utpressing - og samtidig er den hardnakkede etterforskeren Tracy Atwood (Demi Moore) like i hælene på ham.

Al Pacino spiller Jack Gramm, en rettspsykiater i FBI. Han har vært med på å få seriemorderen Jon Forster dømt til døde, men nå henger hans eget liv i en tynn tråd. På dagen da dødsdommen over Forster skal fullbyrdes begynner Jack å motta mystiske beskjeder om at han vil dø om 88 minutter. En desperat kamp mot klokken starter. For å finne den potensielle morder må Jack etterforske samtlige mistenkte som, foruten Forster, også inkluderer hans tidligere elskerinne og en særdeles vanskelig student. Nedtellingen har begynt!