Ένας παρανοϊκός τρομοκράτης ανατινάζει με βόμβα ένα πολυσύχναστο εμπορικό κέντρο στη Νέα Υόρκη, σκορπίζοντας τη φρίκη και το θάνατο και απειλώντας να πυροδοτήσει και άλλες! Μία ολόκληρη πόλη αιχμάλωτη του πανικού! Και μόνο ο υπαστυνόμος Μακλέιν, ένας Ράμπο των μεγαλουπόλεων με μυαλό και χιούμορ και δύο φορές πιο τρελός απ αυτόν, μπορεί να τον σταματήσει. Έστω κι αν πρόκειται να ζήσει τη χειρότερη και ίσως την πιο επικίνδυνη μέρα της ζωής του!
Ένας αστυνομικός του Λος Άντζελες παγιδευμένος σε ένα αστικό λεωφορείο που πρόκειται να εκραγεί αν πέσει κάτω από τα 80 χιλιόμετρα την ώρα πρέπει να βοηθήσει μία από τους τρομοκρατημένους επιβάτες να οδηγήσει το λεωφορείο σε ασφαλές μέρος!
Ο Τζον Μακλέιν αναγκάζεται να πολεμήσει μισθοφόρους που καταλαμβάνουν τον έλεγχο των επικοινωνιών ενός αεροδρομίου και απειλούν να προκαλέσουν αεροπορικά δυστυχήματα, αν δεν ικανοποιηθούν τα αιτήματά τους.
Η ιατρική εταιρεία Umbrella Corporation διατηρεί ερευνητικά εργαστήρια κάτω από το έδαφος της Ρακούν Σίτι, όπου καλλιεργείται ένας θανατηφόρος ιός. Κάποιος θα τον κλέψει, ο ιός όμως θα διαρρεύσει μεταμορφώνοντας τους πάντες σε ζόμπι που διψούν για αίμα. Η κυβέρνηση στέλνει μια ελίτ στρατιωτική ομάδα με επικεφαλής την Άλις και τη Ρέιν για να αναχαιτίσουν τον ιό τρεις ώρες πριν μολύνει τον υπόλοιπο κόσμο.
Η 4η Ιουλίου είναι η εθνική εορτή των ΗΠΑ. Είναι η Ημέρα Ανεξαρτησίας τους. Καθώς πλησιάζουν οι μέρες της γιορτής, όλο το έθνος βρίσκεται σε κατάσταση διακοπών. Όχι όμως και ο Τζον ΜακΛέιν.Ο συγκεκριμένος νεοϋορκέζος μπάτσος έχει μεγαλώσει πια, είναι μεσόκοπος, έχει πάρει διαζύγιο και μπαινοβγαίνει στους Ανώνυμους Αλκοολικούς, προσπαθώντας να αντιμετωπίσει τα προβλήματά του με το ποτό. Συν τοις άλλοις, η έφηβη κόρη του, Λούσι, είναι έτοιμη να πάει στο κολέγιο αλλά και να γίνει γυναίκα, κάτι που αποτελεί μόνιμη πηγή καβγάδων με τον πατέρα τηςΤου αναθέτουν να μεταφέρει έναν νεαρό χάκερ, ονόματι Ματ Φόστερ στο FBI, στην Ουάσινγκτον, προκειμένου να τον ανακρίνουν. Όμως, κάτι που αρχικά φαίνεται ως υπόθεση ρουτίνας μετατρέπεται σε αγωνιώδη περιπέτεια. Όταν οι φωτεινοί σηματοδότες στους δρόμους αρχίζουν να δυσλειτουργούν, μια σειρά από ατυχήματα λαμβάνουν χώρα και η κίνηση γίνεται χαώδης.
Στο κοντινό μέλλον, έξι μήνες μετά από το σημείο που η πρώτη ταινία μας είχε αφήσει, ο θανατηφόρος ιός έχει πλέον εξοντώσει ολόκληρη τη Βρετανία. Οι αμερικανικές στρατιωτικές δυνάμεις ανακοινώνουν ότι είναι και πάλι ασφαλές να κατοικηθεί η περιοχή κι έτσι ξεκινά ένα κύμα μετανάστευσης προς τη Μεγάλη Βρετανία. Μία οικογένεια θα ενωθεί ξανά, όμως ένα μέλος της κουβαλά ένα τρομερό μυστικό... γιατί ο φρικιαστικός ιός δεν έχει εξοντωθεί τελείως...
Η πράκτορας Άλις, που έχει αποκτήσει υπερφυσικές δυνάμεις ύστερα από βιογενετικά πειράματα που της υποβλήθηκαν, έχει ελάχιστες ώρες μέχρι το ξημέρωμα για να σώσει τους λίγους επιζήσαντες από τον θανατηφόρο ιό που μετατρέπει τους πολίτες της Racoon City σε αιμοδιψή ζόμπι.
Ένας φιλήσυχος οικογενειάρχης και επιτυχημένος χειρουργός βλέπει από απόσταση τη βία να εξαπλώνεται στην πόλη του, μέχρι που η γυναίκα του και η νεαρή κόρη του βρίσκονται άγρια δολοφονημένες στο σπίτι τους στα προάστια. Διψασμένος για εκδίκηση, παίρνει τον νόμο στα χέρια του.
Ο Πράκτορας 47 είναι πληρωμένος δολοφόνος, δουλεύει για το Πρακτορείο και σκοτώνει για μετρητά. Όταν όμως παγιδεύεται σε μια πολιτική πλεκτάνη, καταλήγει να καταδιώκεται από την Ίντερπολ και το Ρωσικό Στρατό, ενώ ταξιδεύει στην Ανατολική Ευρώπη. Για να επιβιώσει θα πρέπει να ανακαλύψει ποιοι τον έχουν παγιδεύσει και γιατί θέλουν να τον βγάλουν από τη μέση. Η μεγαλύτερη απειλή για την επιβίωσή του όμως είναι η εμφάνιση συνείδησης και τα πρωτόγνωρα συναισθήματα που προκύπτουν από τη γνωριμία του με ένα όμορφο τραυματισμένο κορίτσι.
Ο Έλμο ΜακΕλρόι είναι ένας περπατημένος Αμερικανός χημικός που πηγαίνει στην Αγγλία για να πουλήσει τη νέα του συνταγή για την παρασκευή μιας μπλε ναρκωτικής ουσίας που εγγυημένα σε ταξιδεύει 51 φορές περισσότερο από οτιδήποτε άλλο έχει μαγειρευτεί ως τώρα. Όμως τα σχέδιά του για μια γρήγορη μπάζα καταρρέουν με κωμικό τρόπο όταν μένει κολλημένος στο Λίβερπουλ με άσχετη παρέα και την πρώην του, ενώ μπλέκει σε έναν κόσμο γεμάτο από διπροσωπίες και προδοσίες.