新娘（乌玛·瑟曼 Uma Thurman 饰）曾是暗杀组织中的一名成员，也是组织首脑比尔（大卫·卡拉丁 David Carradine 饰）的情人，金盆洗手后的她结识了一个单纯的小伙子并准备忘掉过去与之结婚。没想到，婚礼当天比尔突然出现，并带领手下大开杀戒，霎时间，圣洁的教堂变成人间地狱。新娘头部中弹昏迷4年，醒来后脑中首先想起的便是昏迷眼前的几张残酷的面孔，“黑曼巴”、“蝮蛇”、“百步蛇”、“加州山蛇”和比尔，他们是曾经的同僚和爱人，是如今的敌人。满腔怒火的新娘要一一的找到她们，不问是非对错，赶尽杀绝。本片将《杀死比尔》一、二两部串联在一起，时长3个小时10分钟，并无传言所说的删减片段和内容增加，但在配乐和音效方面做了改动，使整个复杂离奇的故事更加的连贯和生动。

　　性格暴躁、行为古板的女警库珀（瑞茜·威瑟斯彭 Reese Witherspoon 饰），被上司安排护送一位做了污点证人的毒枭妻子丹妮艾拉·里瓦（索菲娅·维加拉 Sofía Vergara 饰）横越德州，让她和丈夫去指证一个黑帮大佬。丹妮艾拉是一个身材火辣、脾气火爆的的哥伦比亚美女，两人明显相处不来。她们的行程还没开始，同行警察和里瓦先生就中了埋伏，让里瓦太太变成寡妇，这场从圣安东尼奥到达拉斯的旅程，转变成一场与时间和子弹赛跑的爆笑逃亡……