Georgian Atlantaan sijoittuva elokuva kertoo paitsi Yhdysvaltojen sisällissodasta, myös rakkaudesta. Moni mies rakastuu nuoreen, hemmoteltuun ja kauniiseen Scarlett O'Haraan, mutta neito itse rakastaa vain Ashley Wilkesiä. Samana päivänä, kun sisällissota puhkeaa, Scarlett tapaa Rhett Butlerin, ja parin välille syntyy ainutlaatuinen suhde.

Lost Highway on yhtä aikaa kauhutarina, painajaismainen murhamysteeri, eroottinen film noir ja musta komedia. Sen maailmaan kuuluvat epätoivoiset miehet, kohtalokkaat naiset, kalliit autot ja halvat motellit. Lynch kuljettaa elokuvassaan rinnakkain kahta tarinaa. Yhdessä seurataan vaimonsa murhasta syytettyä jazz-muusikkoa ja toisessa nuorta mekaanikkoa, joka muhinoi gangsterin heilan kanssa.

John makaa vaimonsa sisaren kanssa. Ja Ann kulkee terapeutillaan autuaan tietämättömänä siitä, että hänen miehellään ja sisarellaan on suhde. Kun Johnin vanha koulukaveri Graham saapuu vierailulle, salat tulevat julki ja tunteiden helvetti pääsee valloilleen. Mutta Grahamillakin on omat salaisuutensa. Hän on patologinen valehtelija ja impotentti, joka saa tyydytyksensä katselemalla videokirjastoa, johon hän on nauhoittanut naisten kertomia seksuaalisia kokemuksia. Kaiken keskellä raivoaa sydänjuuriaan loukattu Ann. Etsien aitoutta ja rehellisyyttä…

Yksisilmäistä viimeisen vuoden oppilasta Mattia pidetään high schoolissa friikkinä. Tämä muuttuu, kun hän tapaa koulussa uuden oppilaan Jillin. Jill on juuri sitä, mitä Matt tarvitsee – rohkea, fiksu ja hauska – ja joskus häntäkin pidetään friikkinä painonsa takia. He rakastuvat, mutta valmistumisen jälkeen Jill muuttaa toiselle puolelle maata opiskelemaan. Siellä hän pudottaa painoaan yli 20 kg – tämä yllättää Mattin, kun hän käy vierailulla Jillin luona.