Im stolzen Alter von 121 Jahren erzählt Jack Crabb die Geschichte seines Lebens. Als Zehnjähriger wird er von Indianern entführt und aufgezogen. Sechs Jahre verbringt der von den Cheyenne "Little Big Man" genannte Crabb in der Prärie, bevor er zu den Weißen zurückkehrt. Der christlich-liebevollen Obhut der aufreizenden Pfarrersfrau Mrs. Pendrake indes entflieht er rasch. In den folgenden Jahren versucht sich Crabb in etlichen Berufen und wird zu einem rastlosen Wanderer zwischen der Welt der Indianer und der Weißen. In der Schlacht am Little Big Horn erlebt er schließlich den letzten Sieg der amerikanischen Ureinwohner und kehrt als einziger weißer Überlebender zu den Indianern zurück...
Dieser Film erzählt die Geschichte von Ishi, dem letzten Überlebenden der Yahi Indianer von Kalifornien. Durch einen Anthropologen, der in der Lage ist, Ishis Sprache zu sprechen und sich mit ihm immer mehr anfreundet, ist die Beziehung eine wahre Goldgrube im Bezug auf Informationen über das Leben und die Bräuche der Indianer. Dr. Saxton Pope, ein anderer Arzt, ist auch interessiert an dem Indianer und erweitert im Gegenzug für Informationen auch den Horizont desselbigen in einer für ihn unfreundlichen Welt.
Eine Banditenbande unter Führung des „Generals“ raubt einen Zug der Union Bank Railway-Insurance (U. B. R. I.) Ltd. mit Lohngeldern aus. Kurze Zeit später bringen einige Leute der Bande auf der Flucht vor Indianern, denen sie die Büffel erschossen haben, den Sohn des Farmers Mac Hara um und lassen es so aussehen, als wären die Indianer schuld an dessen Tod. Old Surehand hatte gerade noch rechtzeitig die von den Banditen im Zug eingeschlossenen Passagiere kurz vor Sprengung des Zuges befreit und setzt sich nun weiter auf deren Spur. Auf dem Weg nach Mason City trifft Surehand den alten Goldgräber Ben und nimmt ihn mit in die Stadt, wo Ben auf seine Nichte Judith und deren Verlobten Toby trifft, der als Anwalt bei dem Richter Edwards arbeitet. Richter Edwards informiert Surehand, dass er immer noch keine neuen Informationen über den Mörder von dessen Bruder hat.
Apanatschi, Tochter des Siedlers Mac Haller und seiner indianischen Frau Yota, bekommt zum 21. Geburtstag eine Goldmine geschenkt. Aber der neue Besitz bringt große Gefahren mit sich. Die gefürchtete Curly-Bill-Bande taucht auf, um das Gold an sich zu reißen. Doch Winnetou und Old Shatterhand helfen.
1880: Ärmel aufkrempeln, heißt es für die Tanners, als sie mit ihren Kindern auf der maroden Farm eintreffen. Doch nicht nur das Klima, auch die Nachbarn zeigen sich von der unwirtlichen Seite. So verweigert ihnen Rancher Cobbs den Zugang zur Wasserstelle…
Als Winnetou und seine Schwester Nscho-tschi mit Kriegern des Stammes der Apachen wilde Mustangs zusammentreiben, werden sie vom Banditen Silers und seinen Kumpanen überfallen. Die Indianer erhalten Hilfe von dem Pelzjäger Jason Waade, der unter dem Namen Old Firehand bekannt ist, und seinen Freunden Tom, Caleb und Moses. Als Winnetou in dem Städtchen Miramonte Hilfe gegen Silers einfordern will, werden er und Old Firehand in weitere Streitigkeiten mit Silers verwickelt. Dessen Bruder Billy-Bob sitzt im örtlichen Gefängnis, und der Sargento Mendozza wird von den Anwohnern bedrängt, diesen freizulassen, um der Rache Silers’ zu entgehen. Firehand lässt sich zur Verteidigung des Örtchens bewegen, nicht zuletzt, weil er dort seine alte Liebe Michèle wiedergetroffen hat, die einen Sohn Jace von ihm hat, der aber nicht weiß, dass Old Firehand sein Vater ist. Michèle wird zwar von dem exzentrischen englischen Gentleman Ravenhurst umworben, hat dessen Werbung aber noch nicht nachgegeben.
Nach einem misslungenen Auftragsmord überfallen die B-Klasse-Killer Willy , Simms und Norwood mit dessen schwangerer Frau Velma die örtlich Bank und flüchten. Ein guter Alternativplan, hätte Simms nicht den Fluchtwagen mit Diesel betankt. Mitten in der Wüste bleibt der Wagen liegen. Um nicht den Aasgeiern zum Opfer zu fallen, vergraben die chaotischen Ganoven ihre Beute und schleppen sich zu Fuß in das heruntergekommene Kaff El Blanco. Dort regieren jedoch die McMahons, die ganz eindeutig etwas gegen Fremde haben, vor allem, wenn sie männlich sind...
Earlene (Ashleigh Sumner) will einfach weg und ihrem früheren Leben entfliehen und nur L.A. scheint ihr die die richtige Stadt, um neu zu beginnen. Zur perfekten Ablenkung entpuppt sich der mysteriöse Teenager Bruno (Miles Szanto), der unvermittelt in ihr Leben platzt - wunderschön und, wie sie, ein wenig ziellos durchs Leben wandernd. Die zwei Außenseiter freunden sich schnell an, doch Brunos geheimnisvolle Seite birgt ungeahnte Risiken. Nicht nur ist er Kleinkrimineller mit einem weichen Herz, er scheint die Gefahr regelrecht anzuziehen. Kurzerhand nimmt sie den halbstarken Beau unter ihre Fittiche und nimmt mit ihm Reißaus Richtung Las Vegas. Auf ihrer visuell berauschend in Szene gesetzten Reise begegnen sie einem sexuell verwirrten Autodieb, ein paar sexy Strippern und einer Gruppe tanzender Drag-Queens, die in der Wüste Nevadas eine Art Ersatzfamilie auf der Suche nach Liebe gründen...